聚多卡醇與魚肝油酸鈉泡沫硬化治療下肢靜脈曲張的療效差異

馮惠崗 張健誼,2 梁奇偉 陳漢威 唐郁寬 黃益

下肢靜脈曲張是常見的下肢慢性疾病，影響人們的生活質量及勞動能力，嚴重者將致殘[1]。目前我國下肢靜脈曲張的患病率約為8.89%，每年新發的病例達0.5%～3.0%[2]，下肢靜脈曲張的高患病率，為社會衛生保健工作帶來巨大負擔。當前下肢靜脈曲張微創療法主要有3種技術，即泡沫硬化療法（foam sclerotherapy）、靜脈腔內射頻（endovenous radiofrequency）以及激光消融術（laser ablation）[3]。其中，泡沫硬化療法以其高效、快捷、安全、平價的優點深受醫生和患者推崇[4]。國內外常用的硬化劑有多種，本研究比較了魚肝油酸鈉與聚多卡醇泡沫硬化的效力差異及不良反應。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析我科2018年1月至2018年12月收治的73例下肢靜脈曲張患者的病歷。按用藥不同分為兩組，A組（聚多卡醇）36例，B組（魚肝油酸鈉）37例，其中男性32例，女性41例，年齡28～59（45.29±6.47）歲，病程 2～41（15.72±7.42）年。兩組分別在DSA引導下行泡沫硬化治療，在臨床成功率、生活質量改善情況、并發癥以及手術費用等方面進行組間比較。兩組至隨訪終點共失訪3人，分布于術后1個月及1年，失訪率為4.11%。

入組標準：（1）年齡20～80歲；（2）慢性靜脈疾病的分類及評估方法（clinical-etiology-anatomypathology classification system，CEAP）分級為C2～C5；（3）彩色超聲多普勒診斷為單純大隱靜脈曲張，隱股靜脈瓣反流時間≥1 s，無深靜脈血栓；（4）大隱靜脈主干直徑為3～8 mm。

排除標準：（1）有易栓癥等血栓相關疾病史；（2）合并非隱靜脈曲張類型；（3）CEAP分級中C0、C1、C6級患者；（4）既往曾接受過手術治療后復發的患者；（5）對硬化劑、造影劑過敏；（6）同時存在下肢動脈嚴重病變；（7）存在右向左分流心臟病變；（8）下肢靜脈阻塞、血液回流障礙，如盆腹腔腫瘤壓迫髂靜脈者；（9）妊娠或哺乳期。

二、方法

收集記錄患者基礎情況、病情分級評分等信息，完善相關術前檢驗檢查，包括下肢靜脈、心臟彩色超聲等，簽署手術知情同意書。

儀器與藥物：多功能數字減影血管造影機（INNOVA3100，美國GE），彩色多普勒超聲診斷儀（LOGIQ S7，美國GE）；1%聚多卡醇注射液（20 mg∶2 mL，德國Lomapharm Rudolf Lohmann GmbH KG），5%魚肝油酸鈉注射液（0.1 g∶2 mL，上海信誼金朱藥業有限公司）。配制方法：統一使用Tessari法配制泡沫硬化劑，具體為使用兩個一次性5 mL注射器，硬化劑與空氣以1∶4容積配比，兩注射器間通過三通閥連接并反復推送注射器內容物20次，由此制造泡沫硬化劑。

治療過程：患者站立位，根據曲張靜脈體表分布畫出血管走行輪廓，于不同位置標示5～7個注射點，對注射點消毒后用5號頭皮針進行穿刺，取得回血并推注順暢后固定針頭備術中用。改為平臥位，透視下通過留置針頭注入適量顯影劑，充分評估曲張靜脈走行與分布，Tessari法配備硬化劑后經留置針頭注入，直至原顯影劑充填的靜脈排空則停止注射，術中若觀察到泡沫硬化劑即將經大隱靜脈根部或交通靜脈接近深靜脈即停止注射硬化劑[5]。注射完畢后，抬高患肢，囑患者行小腿肌肉更替收縮放松動作，避免深靜脈血栓形成[6]。術后即予多磺酸粘多糖乳膏涂抹于靜脈曲張走行區表面皮膚，并幫助患者穿著長腿型、壓力梯度為2級彈力襪，彈力襪外予紗塊層疊于曲張靜脈上方，外加彈力繃帶固定加壓3 d作偏心壓迫，3 d后解除偏心壓迫，單用彈力襪繼續維持3個月。彈力繃帶和彈力襪是以外部的壓力抵消各種原因所致的靜脈壓力增高，避免血液再次進入曲張靜脈形成血栓，或導致血管再通降低療效。其壓力大小以不影響患肢血供為宜[7]。

三、療效評估

（一）臨床成功率

參照第二屆泡沫硬化療法歐洲共識會議專家共識[8]，結合癥狀、體征以及超聲顯示血管閉合率、反流率對療效進行綜合評價。見表1。

表1 療效評定標準量表

（二）臨床病情分級評估

術前、術后1周、術后1個月和術后1年進行隨訪調查，包括CEAP分級、生活質量調查評分（chronic venous insufficiency questionnaire，CIVIQ）和靜脈臨床嚴重程度評分（venous clinical severity score，VCSS）。

不良反應及并發癥主要包括皮膚色素沉著、術后疼痛（VAS疼痛評分標準）等常見表現。醫療費用指住院期間產生的費用。

隨訪時間為術后1周、1個月和1年。

四、統計學方法

所有隨訪資料均采用SPSS 26.0統計軟件進行分析。采用的方法包括兩獨立樣本t檢驗、χ2檢驗和Mann-Whitney U檢驗等，P＜0.05表示差異有統計學意義。

結 果

一、術后不同時間點的兩組成功率比較

術后1周及1個月有效率聚多卡醇與魚肝油酸鈉差異無統計學意義（P ＞ 0.05），術后1年聚多卡醇有效率（91.4%）高于魚肝油酸鈉（85.7%），差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 術后1周、1個月及1年兩組成功率比較（例，%）

二、兩組間治療前后CEAP病情分級

術后1周、1個月、1年進行CEAP評級，兩組差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組術后 1周、1個月及1年CEAP分級變化情況

三、聚多卡醇和魚肝油酸鈉術后VCSS及CIVIQ比較

兩組于術后1個月、1年的VCSS評分以及術后1年的CIVIQ評分差異無統計學意義（P ＞0.05），但術后1周VCSS評分和CIVIQ評分，術后1個月CIVIQ評分組間差異有統計學意義（P＜0.05），見表 4。

表4 魚肝油酸鈉和聚多卡醇術后VCSS比較

四、組間不良反應的比較

兩種硬化劑在術中及術后均無嚴重不良反應，最常見的不良反應為術后疼痛和色素沉著。

兩組患者疼痛發生率及程度在術后1周及1個月均有明顯差異（P＜0.01），使用魚肝油酸鈉的患者術后出現局部疼痛及疼痛程度均明顯高于聚多卡醇組，但兩組患者的疼痛多于術后1年內可消退，1年期兩組患者疼痛無差異，見表5。

表5 術后3個時間段疼痛的發生情況（例，%）

兩組患者術后1周均已出現較高的色素沉著發生率（均超過40%），高峰均發生于術后1個月，在各隨訪時間點上，魚肝油酸鈉組色素沉著發生率均明顯高于聚多卡醇組，見表6。

表6 兩組色素沉著發生率比較（n / N，%）

五、兩組醫療費用比較

A組患者平均住院費用為（6 058.79±259.51）元，B組患者為（5 011.65±212.97）元，B組住院費用明顯低于A組（t=21.12，P＜0.01）。

討 論

目前國內外指南[9-12]一致推薦泡沫硬化療法用于治療管腔直徑為8 mm以下大隱靜脈曲張。作用機制是硬化劑注入曲張靜脈內，快速剝脫靜脈內皮和損傷中膜，致使內皮下膠原蛋白暴露，繼而引起中內膜層膠原蛋白纖維化，平滑肌細胞增粗增長，靜脈逐漸轉變成纖維索條并永久閉塞。短中期隨訪中效果較好，長期隨訪復發率高于10%。有專家認為泡沫硬化療法的復發原因主要為硬化劑對血管破壞能力不足，纖維化程度不夠，繼而出現血管復通[9]。因此選擇能夠產生足夠血管破壞效力的硬化劑行泡沫硬化治療是提高下肢靜脈曲張泡沫硬化治療遠期療效的關鍵。

魚肝油酸鈉曾經為我國使用范圍最廣的硬化劑之一，但因產品為生物提取物，過敏反應發生率高，在注射過程藥物外滲可發生局部皮膚組織壞死等問題，其臨床地位逐漸被其他硬化劑取代。近年來隨著魚肝油酸鈉生產工藝改善，去除了重要致敏源含氮脂肪酸成分，且價格低廉，魚肝油酸鈉可能轉為理想的硬化劑[10]。聚多卡醇是歐洲靜脈學會指南推薦較為安全有效的硬化劑[11]，于2008年獲批進入中國市場，具有下肢靜脈曲張治療適應癥，但由于其藥價較高，臨床應用受到一定限制。關于魚肝油酸鈉泡沫與聚多卡醇泡沫硬化效力及安全性差異目前國內外尚無文獻報道。因此，比較以上兩種硬化劑的硬化效能具有一定的臨床意義。

既往文獻大部分只針對下肢靜脈曲張治療成功率方面作評價，沒有更全面考慮患者肢體功能及生活質量的變化，存在較大局限性。本研究采用CEAP、VCSS以及CIVIQ評分多方位評價兩組患者術后不同時間點的變化，評價更全面。術后成功率方面，兩組之間在術后1周及1個月差異無統計學意義，但術后1年有顯著差異，反映聚多卡醇遠期療效優于魚肝油酸鈉；兩組患者術后1周、1個月及1年CEAP分級較術前明顯好轉，同期CEAP分級比較均具有顯著性差異，表明聚多卡醇比魚肝油酸鈉更有效改善CEAP分級；VCSS評分側重于下肢靜脈曲張體征變化。術后1周兩組VCSS評分有顯著性差異，主要原因為聚多卡醇組術后出現皮下硬結、組織炎癥及水腫情況較魚肝油酸組輕微。兩組患者下肢潰瘍于術后均能加快愈合，靜脈曲張的數量及分布顯著改善，術后皮膚軟組織水腫等情況逐漸減輕或消失。CIVIQ評分側重于疾病對患者生活、工作的影響以及精神心理的變化。兩組CIVIQ評分在術后1周及1個月差異顯著，提示使用魚肝油酸鈉行下肢靜脈曲張泡沫硬化治療術后早期出現患肢疼痛等不適對患者生活、工作以及精神心理造成更多不良影響，但中遠期兩組差異縮小。

此外，術后1個月至1年，兩組患者有效率均有升高，提示大隱靜脈反流消失存在漸進性過程，硬化劑破壞內皮細胞，膠原纖維暴露引起血管纖維化，部分未閉塞完全血管后期因血流速度減慢等因素影響，繼而引起局部血栓形成致使部分血管轉化為完全閉塞。本研究未對患者進行更長時間追蹤，但國外學者Gibson[12]對聚多卡醇泡沫硬化治療術后2年的患者隨訪發現，成功率為68%，低于本研究隨訪1年期結果，推斷泡沫硬化術后1年后療效仍存在動態變化，部分閉塞血管發生再通或新生曲張靜脈，延長穿著彈力襪時間，對鞏固療效和預防復發可能是必要的。

綜上所述，對直徑8 mm以下的大隱靜脈曲張透視下行泡沫硬化術，雖然魚肝油酸鈉組住院費用低于聚多卡醇組，但比較而言療效不高，且早中期不良反應發生率較高，患者癥狀及生活質量改善情況遜于后者。因此二者相比，更推薦聚多卡醇用于下肢靜脈曲張泡沫硬化治療。