藥物的相互作用機制及其應用

向采芹

關鍵詞：相互作用;機制;應用

藥物相互作用（Drug interaction，DI）是患者同時或特定時間點分先后的服用兩種及以上藥物后所產生的復合效應，既可使藥效加強或副作用減輕，也可使藥效減弱或出現毒副作用。合并用藥的理想狀態應是增藥和降毒，經文獻查閱相互作用增加毒性和產生不良反應占多數。體內DI主要研究藥物進入體內之后藥代和藥效過程;產生藥效包括協同（相加）和拮抗作用。文章主要圍繞產毒和降性兩方面機制進行綜述，并闡明相互作用機制研究在藥物研發中的應用。

1對DI的基本認識

藥物的體外DI針對中藥，早在《神農本草經》中對中藥配伍總結：“藥有七情……有單行者……”，此配伍理論和藥物的DI不謀而合。單味中藥可能有幾十種成分，中藥在制備成制劑之前要經過提取等過程，會發生沉淀、分層、變色等物理和氧化還原、聚合氧化化學反應。中藥應按照中藥配伍理論，遵守“十八反”和“十九畏”。化藥主要體現在制備過程中，如片劑的生產過程需添加多種藥用輔料，如何選擇不可滿足需求的輔料是需要考慮的重點。

藥物體內變化可歸納為藥代學和藥效學，藥代學DI涉及吸收、分布、代謝、排泄環節，其中代謝性DI是關注的重點，研究認為P450酶系被抑制或誘導是發生代謝性DI的主要原因。藥效學DI可結合中藥的“七情”從相加、協同、拮抗方面加以解釋。除此之外，藥物本身具有的脂溶性和解離度、溶出度，機體的生理因素都會產生影響。

2中藥相互作用產生機制

中藥進行配伍出現以下情況或作用模式可導致毒性或毒性增加：

（1）DI產生具有毒性的新物質而使藥物致毒或增毒，研究表明浙貝母和附子配伍合煎，煎液中出現單煎液中未出現的新成分。

（2）中藥在配伍過程中使得藥物的毒性成分溶解釋放人體內或增大毒性物質的釋放量而增毒，如烏頭與半夏配伍后，水煎劑中次烏頭堿、新烏頭堿的含量明顯增高。

（3）藥物中某些（類）化學物質生物轉化過程，其毒性物質的生物利用度增大，藥物的代謝和排泄速率降低而產毒或增毒。

（4）中藥配伍可抑制藥物的活性成分溶出，例如將人參與藜蘆配伍后，測定其煎液含有的8種人參皂苷，有6種人參皂苷含量有所降低，表明人參與藜蘆配伍不利于人參活性成分人參皂苷的溶出。

3化藥相互作用產生機制

3.1酶介導的DI

藥物經過口服給藥后進入肝腸循環，代謝分為I相，Ⅱ相代謝，其中I相代謝中起到關鍵作用的酶即細胞色素P450酶系（CYP），Ⅱ相代謝酶系包括乙酰化酶、葡萄糖醛酸等;代謝性DI約占80%，其中因酶抑制作用產生的占四分之三。CYP450s酶系有1000多個家族和2500個亞家族，參與藥物代謝的主要有CYPlA2、CYP3A4、CYP286、CYP2D6等，其中占比最大為CYP3A4酶系，臨床常用藥物如可待因可以通過CYP酶作用使藥物失活或促進排泄。CYP450s酶系具有可被抑制和誘導雙重作用，研究表明，冰片和利福平聯合用藥時可致利福平對CYP3A4、CYP286上的信使RNA誘導作用降低。其中CYP3A4表現明顯。

Ⅱ相代謝中主要是葡萄糖醛酸結合反應，（UGTs）作為催化酶，UGTs酶系主要包括UGT1、UGT2、UGT3、UGT8等，在人體藥物代謝過程中其主要作用的是UGT1、UGT2。UGTs參與代謝多種藥物和內源性物質進而產生藥物相互作用，如尼羅替尼是UGT1的非競爭性抑制劑。其他的Ⅱ相代謝酶如NQ01，盡管在肝臟細胞中呈低水平，但在肝癌患者中可被高度誘導。

3.2轉運體介導的DI

轉運體被證明在藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程中具有十分重要的作用。廣泛存在與人體胃腸道、肝腎等組織器官中。轉運體可被分為外排型和攝入型。

外排型轉運體直接利用ATP分解釋放產生的巨大能量將藥物或者內源性物質進行轉運的原發性主動運輸，目前將ATP轉運體分為7個亞型，包括ABCA-G，其中與藥物在體內轉運過程最為相關的有三種轉運體，即為P-糖蛋白（P-glyco-protein，P-gp）、多藥耐藥相關蛋白（muti-drug-resistance-assiociat-ed protein，MRP）和乳腺癌耐藥蛋白（breast cancerresistance protein，BCRP），其中P-gp因其底物結構具有多樣性，研究最為廣泛，如洛哌丁胺在正常劑量下不會對中樞神經系統產生抑制作用，但此藥物可以作為外排膜轉運蛋白P-gp的底物，在使用奎尼丁抑制P-gp時，中樞神經系統中的洛哌丁胺含量明顯增加并出現呼吸抑制的現象。MRP族中與藥物轉運相關的蛋白為MRP2，分布在人體的腎臟和腸道等部位，常見的藥物底物有甲氨蝶呤，抑制劑為吲哚美辛。BCRP在人體的胎盤、卵巢等部位有高水平表達，藥物合用時，可能會導致他汀類藥物在血漿中的濃度增加，甚至出現如橫紋肌溶解等不良反應。

攝入型轉運體主要指的是SLC（solute carrier transpoters）轉運體，該轉運體可將底物攝取后轉運到特定的部位發生作用。SLC轉運體下屬分支有有機陰離子（OATPlBl，OATP281）、陽離（OTCl，OTC2）、寡肽（PEPT）、葡萄糖（GLUT）等轉運體。在OATP亞型中，OATP1B1，OATPlB3研究較多，可與CYP450酶發揮協同作用，研究表明同時使用福辛普利鈉和曲美替尼等發生的高膽紅素血癥和肝毒性可能就是OATP被抑制產生。

3.3藥一輔產生的DI

研究表明藥用輔料可以對藥物穩定性、生物等效性方面產生影響，藥物輔料可影響CYP3A酶系的代謝。常用如吐溫、PEG400，F68、乙酰檸檬酸三丁酯對CYP3A4有不同程度的酶抑制和誘導作用。常用藥用輔料聚氧乙烯蓖麻油被證實當給予底物多柔比星時，該藥用輔料的添加可增加其生物利用度。并非所有藥用輔料都會對CYP酶系產生誘導或者抑制作用，藥用輔料對人體代謝酶的影響需不斷探索和研究。

4 Dl在藥物研發中的應用

4.1應用于中藥現代化研究

中藥和化藥在生產、使用方面有明顯不同，化學藥物多是單一性成分。中藥現代化是一種新型理念，其蘊含的深刻含義并非將傳統的中藥西藥化，而是利用現代化技術和手段對中藥進行新的認識與研究。將研究化學DI的模式應用至中藥臨床DI研究上，特別是中藥藥動學研究，這將為中藥現代化事業奠定基礎。

4.2應用于指導科學合理用藥

DI并非都是毒副作用和不良反應，有些可增效降毒，研究藥DI發生的機制可使藥物更好地發揮效應，指導臨床合理選擇和應用藥物，在科學服務、保障人體健康方面具有重大意義。同時，DI的研究還可以應用到新藥研發中去，對新藥研發的藥物成分選擇，靶向器官和作用部位，以及藥物劑型、藥用輔料等選擇提供有利支撐。

5結語

DI是一把雙刃劍，藥代是DI發生的最主要的節點，目前國內外關于DI研究的機制和主要酶系、受體有不同程度的研究，已知的是DI與CYP450酶系、藥物轉運體、藥物輔料等因素有關，對上市的中藥注射劑、化學藥物如抗生素等多種類藥物也有研究，但隨著科學技術和醫藥事業的不斷發展，還需要更多的研究和實踐來探討DI的發生機制。