奧美拉唑腸溶膠囊制備工藝研究

袁 鷹，劉竺云，李 巖

(泰州職業技術學院，江蘇 泰州 225300)

奧美拉唑是由瑞典Astra Zeneca公司研制開發的第一個質子泵抑制劑(PPI)[1]，是胃酸分泌的強效抑制劑，可用于治療胃和十二指腸潰瘍。奧美拉唑結構中含有磺酰基苯并咪唑化學結構，屬于弱堿性化合物，見光容易分解[2-3]，在制備的過程中對外在環境相對嚴苛，由于粘合劑的加入以及大生產時批量大，在生產過程中很難控制水分及高溫對奧美拉唑的影響，從而使奧美拉唑降解而產生雜質，影響了療效和用藥安全，因此擬改進奧美拉唑處方及制備工藝，采用擠出-滾圓工藝法制備含藥微丸，然后采用流化床一步制粒工藝制備奧美拉唑顆粒，羥丙甲纖維素E3隔離層包衣，Eudragit和聚乙二醇用作腸溶材料，過篩，充填。

本研究對奧美拉唑腸溶膠囊的制備工藝進行了研究，使用篩分法考察實驗批量的噴液流量、造粒溫度、進風風量對奧美拉唑顆粒的影響；通過液相法考察了顆粒粒徑對產品溶出曲線的影響。在中試車間完成了3批13.3萬顆規模的驗證生產并通過篩分法和液相法研究了產品質量。

圖1 奧美拉唑腸溶膠囊制備工藝Fig.1 Preparation technology of omeprazole enteric-dissolved capsules

1 材料與儀器

1.1 材 料

奧美拉唑(純度99%)，南京百慕達生物科技有限公司；甘露醇(純度99%)，南京松冠生物科技有限公司；羥丙纖維素EXF(純度98%)，湖北恒景瑞化工有限公司；羥丙纖維素LH-32(純度98%)，湖北恒景瑞化工有限公司；微晶纖維素pH101(純度≥99%)，蘇州甫路生物科技有限公司；乳糖200目(純度99%)，南京百慕達生物科技有限公司；磷酸氫二鈉(純度98%)，南京化學試劑股份有限公司；十二烷基硫酸鈉(純度99%)，鹽城美茵新材料有限公司；純化水，以上試劑均為醫用級。

奧美拉唑對照品(批號：100367-201706，含量：100%)，中國食品藥品檢定研究院；奧美拉唑腸溶膠囊(批號：J20130093，規格：20 mg)，阿斯利康制藥有限公司。

1.2 儀 器

HLSG220B濕法制粒機，北京航空航天研究所；E220擠出機、S700滾圓機、MP3多功能流化床，GEA；ZS-650旋渦振蕩篩，江陰瑰寶集團有限公司；RC806D溶出試驗儀，天津市天大天發科技有限公司；電子天平、UV-1801紫外-可見分光光度計，日本島津公司；臺式pH計，上海梅特勒-托利多儀器有限公司。

2 實驗方法

2.1 原輔材料相容性實驗

填充劑的選擇：填充劑系指增加片劑重量和體積，利于成型和分劑量的輔料，也稱稀釋劑。奧美拉唑為難溶性藥物，水溶性的稀釋劑可以促進藥物溶出。甘露醇具有水溶性好、不吸濕的優點；微晶纖維素pH101具有良好的可壓縮性能和親水性，易于成型，可促進溶出；乳糖200目具有性質穩定、吸濕性低、價格低廉、廣泛應用的優點，且具有成型性佳的優點[4]，因此選擇甘露醇、微晶纖維素和乳糖200目作為填充劑。

pH調節劑的選擇：加入堿性試劑可以改善奧美拉唑的溶解性，因此選擇磷酸氫二鈉作為pH調節劑。

崩解劑的選擇：崩解劑可消除因粘合劑形成的片劑結合力而使片劑崩解，崩解劑的崩解機理通常有毛細管作用、膨脹作用等。羥丙纖維素不溶于水但有很好的吸濕性和吸水量，能快速吸水膨脹，依靠毛細管作用可迅速使藥片崩解，羥丙纖維素LH-32，顆粒物較小，主藥用于擠出制粒，由于粒徑較小而容易通過篩網，可在不需要較大粘合力時使用，因此初步作為自研產品的崩解劑。

粘合劑的選擇：羥丙纖維素EXF具有良好的粘合性能和潤濕性能，特別容易吸潮，可促進難溶性藥物的溶解，而且羥丙纖維素EXF更加細，基本保證能過100目篩網，因此選擇羥丙纖維素EXF作為本品粘合劑。

乳化劑的選擇：乳化劑是乳濁液的穩定劑，是一類表面活性劑。當它分散在分散質的表面時，形成薄膜或雙電層，可使分散相帶有電荷，這樣就能阻止分散相的小液滴互相凝結，使形成的乳濁液比較穩定。十二烷基硫酸鈉是一種負離子型乳化劑，要求在堿性或中性條件下使用，因此作為本產品的乳化劑。

隔離衣液的選擇：為提高奧美拉唑的穩定性及生物利用度，采用羥丙甲纖維素E3作為隔離層包衣材料，從而將堿性藥物與酸性腸溶材料分隔開來。

腸溶衣液的選擇：腸溶衣液主要是減少副作用，降低藥物對胃腸道的刺激，避免胃酸、胃蛋白酶對藥物的破壞，提高藥物的生物利用度。Eudragit(L30D-55)是陰離子聚合物和甲基丙烯酸的共聚物，在pH5.5以上溶解，因此腸溶層采用Eudragit(L30D-55)，用聚乙二醇6000作為穩定劑與增溶劑。

2.2 流化床制粒工藝對奧美拉唑腸溶膠囊顆粒物理性質的影響考察

采用單因素實驗法在實驗室考察流化床頂噴制粒工藝參數對顆粒性質的影響。考察噴液流量、制粒溫度、進風溫度對奧美拉唑顆粒性質的影響，批量1000粒，通過篩分法檢測顆粒性質。

表1 噴液流量對奧美拉唑顆粒性質考察Table 1 Investigation of omeprazole particle properties by spray flow rate

表2 制粒溫度對奧美拉唑顆粒性質考察Table 2 Investigation of granulation temperature on the properties of omeprazole granules

表3 進風溫度對奧美拉唑顆粒性質考察Table 3 Investigation on the properties of omeprazole particles by inlet air temperature

結果表明：噴液流量、制粒溫度、進風溫度對奧美拉唑顆粒粒徑分別均有影響，流量減少、制粒溫度提高和進風溫度提高，顆粒粒徑均越細，相對而言，制粒溫度對奧美拉唑成粒影響最大。

2.3 中試3批驗證生產產品考察

采用確定處方工藝，批量13.3萬粒，在中試車間連續生產3批產品，考察工藝穩定性，采用液相法測定產品含量、有關物質、溶出曲線。

2.3.1 制備工藝

(1)含藥丸芯制備

①稱取十二烷基硫酸鈉，加熱水溶解后再加入剩余的純化水，然后加入磷酸氫二鈉，待完全溶解消泡后待用。

②將甘露醇和奧美拉唑混合，然后加入其余輔料羥丙纖維素EXF、羥丙纖維素LH-32、微晶纖維素pH101、乳糖200目，混合。將溶液勻速加入到攪拌的物料中，制得軟料。選用1～2 mm孔徑篩選，設置擠出機送料速度為30 rpm，擠出速度為30 rpm，進行擠出。將擠出物料放入滾圓機，滾圓，出料后得含藥丸芯。開啟流化床，設置進風溫度為45～55 ℃，進風量為1500～3000 m3/h，待物料溫度達到42 ℃后取樣測定水分，水分2.0%以下收料。

(2)包隔離衣

將已稱量好的羥丙甲纖維素E3用純化水攪拌溶解后繼續攪拌，配成濃度為10%的HPMC E3溶液，得隔離衣液。

將流化床預熱，將含藥丸芯倒入多功能流化床中，開啟鼓風，預熱使物料達一定溫度后，控制霧化壓力、進風溫度、蠕動泵轉速、進風風量和物料溫度，包隔離衣，噴完隔離衣液后，繼續流化干燥，取樣測定水分，將微丸過14～24目篩，備用。

(3)包腸溶衣

分別稱取聚乙二醇(PEG)、尤特奇L30D-55和純化水，首先將聚乙二醇(PEG400)置于燒杯中，加入適量純化水1000 rpm攪拌10 min，然后將剩余水加入到尤特齊L30D-55 300 rpm攪拌10 min，再將PEG400溶液加入到尤特齊溶液中300 rpm攪拌30 min，得腸溶衣液，將腸溶衣液過100目篩后備用，腸溶衣液配制開始至噴液結束不超過12 h。

將流化床預熱至30 ℃，將微丸倒入多功能流化床中，開啟鼓風，預熱使物料溫度達到25～30 ℃，控制霧化壓力0.36～0.48 MPa，進風溫度30～45 ℃，蠕動本轉速80～120 rpm和進風風量2100～3000 m3/h，物料溫度為25～30 ℃，開始包腸溶衣，包腸溶衣過程中每隔15 min對物料溫度、蠕動泵轉速等相關參數進行檢查。噴完腸溶衣液后，繼續流化干燥微丸。

(4)過篩

將腸溶微丸加入到ZS-650型振蕩篩中過篩，篩網為14目篩和24目篩，不過24目篩但過14目篩的為合格微丸。

(5)充填

領取檢測合格的腸溶微丸，根據腸溶微丸含量確定裝量，理論裝量=20 mg/奧美拉唑含量。

2.3.2 實驗結果

表4和圖2結果表明：3批驗證生產產品結果基本一致且均符合要求，說明該工藝重現性良好，可滿足商業化生產要求。

表4 3批驗證生產產品含量及有關物質結果Table 4 Results of 3 batches of product content and related substances

圖2 3批驗證生產產品pH=6.8介質溶出曲線Fig.2 Dissolution curve of pH=6.8 medium of 3 batches of verified production products

3 結 論

通過對奧美拉唑顆粒的制粒工藝研究，確認影響噴液流量和制粒溫度是影響顆粒粒徑分布的最重要工藝參數，為后續放大生產的顆粒性質提供了重要參考；進行13.3萬粒中試放大生產，完成混合時間，奧美拉唑顆粒混合均一性符合要求[5]。通過驗證1、2、3批和原研藥相比，該處方工藝重現良好，可滿足商業化生產要求。