化痰清熱方聯合阿奇霉素對小兒MPP痰熱閉肺證 氣道炎癥和Th1/Th2平衡的影響

黃瑾 章家歡 饒克瑯 吳杰妍

〔摘要〕 目的 觀察化痰清熱方聯合阿奇霉素治療小兒肺炎支原體肺炎（MPP）痰熱閉肺證臨床療效。方法 選擇廣州中醫藥大學附屬深圳市寶安區中醫院2019年1月至2020年6月收治的MPP痰熱閉肺證患兒70例，按照隨機數字表法分為觀察組（35例）和對照組（35例），對照組患兒均給予西醫常規治療和阿奇霉素。觀察組在對照組治療基礎上加用化痰清熱方，兩組療程均為14 d。比較兩組治療前后中醫證候評分、潮氣呼吸肺功能指標、呼出氣一氧化氮（FENO）含量、血清嗜酸粒細胞陽離子蛋白（ECP）、可溶性B7-H3（sB7-H3）、γ干擾素（IFN-γ）、白細胞介素-4（IL-4）水平及治療總有效率。結果 治療后，兩組中醫證候評分較治療前均降低（P<0.01）;觀察組中醫證候評分低于對照組（P<0.01）;兩組呼吸頻率較治療前降低（P<0.01），潮氣量、達峰容積比、吸氣與呼氣之比均升高（P<0.01）;觀察組呼吸頻率低于對照組（P<0.01），潮氣量、達峰容積比、吸氣與呼氣之比均高于對照組（P<0.01）;兩組FENO及血清ECP、sB7-H3、IL-4水平較治療前均降低（P<0.01），血清IFN-γ水平較治療前均升高（P<0.01）;觀察組FENO及血清ECP、sB7-H3、IL-4水平低于對照組（P<0.01），血清IFN-γ水平高于對照組（P<0.01），治療總有效率高于對照組（P<0.05）。結論 化痰清熱方聯合阿奇霉素可調節Th1/Th2平衡，減輕氣道炎癥，改善中醫證候和肺功能，治療小兒MPP痰熱閉肺證效果顯著。

〔關鍵詞〕 肺炎支原體肺炎;阿奇霉素;化痰清熱方;痰熱閉肺證;氣道炎癥;Th1/Th2平衡

〔中圖分類號〕R272.6? ? ? ?〔文獻標志碼〕B? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.08.027

Effect of Huatan Qingre Decoction Combined with Azithromycin in the Treatment of Pediatric MPP with Phlegm-heat Obstructing the Lung Syndrome and its Influence on Airway Inflammation and Th1/Th2 Balance

HUANG Jin1，2， ZHANG Jiahuan1，2， RAO Kelang1*， WU Jieyan3

（1. Shenzhen Baoan District Hospital of Traditional Chinese Medicine， Guangzhou University of Chinese Medicine， Shenzhen， Guangdong 518000， China; 2. Shenzhen Luohu Hospital Group， Shenzhen， Guangdong 518000， China; 3. Department of Pediatrics， Fangcun Branch， The Third Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou，

Guangdong 510378， China）

〔Abstract〕 Objective To observe the clinical effect of Huatan Qingre Decoction combined with azithromycin in the treatment of mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP） in children. Methods 70 cases of MPP children with phlegm-heat obstructing the lung syndrome in Department of Pediatrics， Shenzhen Baoan District Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2019 to June 2020 were selected and randomly divided into observation group （35 cases） and control group （35 cases） according to the random number table method. The control group were given conventional western medicine treatment and azithromycin， and the observation group were given Huatan Qingre Decoction based on the treatment of the control group， and the treatment course was for 14 days. The traditional Chinese medicine （TCM） syndrome scores， tidal breathing pulmonary function indexes， exhaled nitric oxide （FENO）， serum eosinophil cationic protein （ECP）， soluble B7-H3 （sB7-H3）， interferon-γ （IFN-γ）， interleukin-4 （IL-4） and total effective rate of treatment were compared between the two groups before and after treatment. Results? After treatment， the scores of TCM syndromes in both groups were lower than before treatment （P<0.01）; the TCM syndrome scores of the observation group were lower than those of the control group （P<0.01）. After treatment， compared with before treatment， the respiratory rate of both groups was decreased （P<0.01）， while the tidal volume， peak volume ratio and inspiratory to expiratory ratio were increased （P<0.01）; respiratory rate of observation group was lower than that of the control group （P<0.01）， tidal volume， peak volume ratio， inspiratory to expiratory ratio of observation group were higher than those of the control group （P<0.01）. After treatment， the levels of FENO and serum ECP， sB7-H3 and IL-4 in both groups were decreased compared with those before treatment （P<0.01）， and the level of serum IFN-γ was increased compared with before treatment （P<0.01）; FeNO， serum ECP， sB7-H3， IL-4 levels of observation group were lower than those of the control group （P<0.01）， serum IFN-γ level of observation group was higher than that of the control group （P<0.01）. The total effective rate of observation group was higher than that of the control group （P<0.05）. Conclusion Huatan Qingre Decoction combined with azithromycin can regulate Th1/Th2 balance， reduce airway inflammation， improve TCM syndrome and lung function， and it has significant effect in the treatment of children with MPP with phlegm-heat obstructing the lung syndrome.

〔Keywords〕 mycoplasma pneumoniae pneumonia; azithromycin; Huatan Qingre Decoction; phlegm-heat obstructing the lung syndrome; airway inflammation; Th1/Th2 balance

肺炎支原體是一種直徑為2～5 μm的無細胞壁病原體，也是兒童社區獲得性肺炎常見的致病微生物[1]。肺炎支原體肺炎（mycoplasmal pneumoniae pneumonia， MPP）是由肺炎支原體侵犯氣管、支氣管黏膜導致機體發生免疫反應，進而于肺內產生的炎性病變[2]。小兒MPP發病率高、病程長[3]，治療不當可進展為閉塞性細支氣管炎、肺泡組織纖維化等，嚴重者還可引發心肌損害、胃腸道炎癥、腦炎、腎小球腎炎等肺外并發癥，甚至導致患兒死亡[4-5]。現代醫學對于MPP的治療主要有抗感染、止咳、退熱及支氣管肺泡灌洗等[6]，雖有一定效果，但也存在腹痛、腹瀉等不良反應，長期應用抗生素所致的耐藥問題也對療效產生一定影響。中醫學認為小兒MPP屬“肺炎喘嗽”范疇，痰濕閉阻為臨床常見的中醫證型，中醫治療應以宣肺化痰、清熱解毒為主，辨證論治[7]。本研究以阿奇霉素治療做對照，探討中藥化痰清熱方聯合阿奇霉素治療小兒MPP的療效及對氣道炎癥和Th1/Th2平衡的影響，為中西醫結合治療小兒MPP探索新的、更有效的方案。

1 資料與方法

1.1? 一般資料

選擇廣州中醫藥大學附屬深圳市寶安區中醫院2019年1月至2020年6月收治的MPP痰熱閉肺證患兒70例。所有患兒監護人對本研究方案均知情同意，并與課題組簽署協議書。按照隨機數字表法將70例患兒分為對照組（35例）和觀察組（35例）。對照組男性19例，女性16例，年齡3～13（6.9±2.2）歲;體質量7.9～38.6（23.0±6.5） kg;病程3～11（5.2±2.4） d;入院時測腋下體溫：<38 ℃ 6例，38～39 ℃ 18例，>39 ℃ 10例。觀察組男性17例，女性18例，年齡3～13（6.6±2.6）歲;體質量8.2～39.7（23.5±6.2） kg;病程3～13（4.8±2.1） d;入院時測腋下體溫：<38 ℃ 6例，38～39 ℃ 21例，>39 ℃ 8例。兩組上述基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經廣州中醫藥大學附屬深圳市寶安區中醫院倫理批準通過（批準文號：201812-24）。

1.2? 診斷標準

1.2.1? 西醫診斷標準? 參照《諸福棠實用兒科學》[2]中MPP的診斷標準制定：（1）具有發熱和持續的劇烈咳嗽癥狀;（2）胸片顯示肺內扇狀或云霧狀游走形陰影;（3）支原體特異性免疫球蛋白檢測陽性（抗體滴度≥1∶64）。

1.2.2? 中醫辨證標準? 參照《中醫兒科學》[8]中痰熱閉肺證的辨證標準制定：（1）主癥為高熱不退，咳嗽，咳鐵銹色樣痰，痰液黃稠，呼吸急促，胸痛;（2）次癥為口渴欲飲，煩躁，小便黃赤，大便干，舌質紅，苔黃膩，脈滑數。具備主癥兩項及次癥1項者，參考舌脈，辨證即可成立。

1.3? 納入與排除標準

1.3.1? 納入標準? （1）符合MPP西醫診斷標準及中醫痰熱閉肺證的辨證標準;（2）年齡3～14歲;（3）病程<14 d。

1.3.2? 排除標準? （1）重癥肺炎或難治性肺炎;（2）合并肺外并發癥;（3）除肺炎支原體外，存在其他病原體所致肺部炎癥;（4）合并肺發育不全、肺不張、肺結核、支氣管哮喘等其他肺部疾病;（5）合并其他組織和器官的炎癥;（6）入組前4周內曾接受手術。

1.4? 治療方法

1.4.1? 對照組? 均給予西醫常規治療，保持呼吸道通暢，低流量氧氣吸入，體溫>38 ℃時物理或藥物降溫，并給予補液、化痰、止咳等藥物。阿奇霉素注射液（石藥集團歐意藥業有限公司生產，批號：20181209）靜脈滴注，10 mg/kg體質量，1次/d;連用3 d，之后停4 d，繼續口服阿奇霉素干混懸劑（石藥集團歐意藥業有限公司生產，批號：20181226），10 mg/kg體質量，1次/d;連用3 d后停藥，療程共14 d。

1.4.2? 觀察組? 西醫治療同對照組，并服用中藥化痰清熱方。組方包括：紫蘇子10 g，浙貝母10 g，萊菔子10 g，陳皮10 g，石膏10 g，黃芩6 g，杏仁5 g，瓜蔞仁5 g，法半夏5 g，麻黃 3 g，甘草5 g。上述中藥由課題組統一煎煮，每劑煎取150 mL，體質量<15 kg患兒每次服用50 mL，15～30 kg患兒每次服用100 mL，>30 kg患兒每次服用150 mL，每日2次。連續服用14 d。

1.5? 觀察指標

1.5.1? 中醫證候評分? 參照《中醫兒科常見病診療指南》[9]中的相關內容，記錄兩組發熱、咳嗽、氣喘、痰鳴4項主要中醫量化評分：無癥狀記0分，輕度癥狀記1分，中度癥狀記2分，重度癥狀記3分。比較治療前后兩組患兒中醫證候評分。

1.5.2? 潮氣呼吸肺功能指標? 治療前后應用日本福田ST-75型肺功能儀對兩組患兒進行潮氣呼吸肺功能檢查，記錄呼吸頻率（respiratory rate， RR）、潮氣量（tidal volume， TV）、達峰容積比（ratio of volume at peak tidal expiratory flow to expiratory tidal volume， VPEF/VE）、吸氣與呼氣之比（ratio of inhalation to exhalation， I/E）。

1.5.3? 實驗室檢查? 治療前后應用瑞士ECO氣道炎癥檢測系統測定兩組患兒呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide， FENO）含量，檢測前患兒先盡力呼出肺內氣體，然后經過設備內置的一氧化氮過濾器吸入空氣，采集呼出的氣體，呼氣時間為6 s左右，呼氣的壓力大于5 cm H2O。治療前及治療結束后3 d內采集兩組清晨空腹靜脈血，離心后分離血清，應用深圳雷杜公司生產的RT-6000型酶標儀檢測血清嗜酸粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein， ECP）、可溶性B7-H3（soluble B7-H3， sB7-H3）、γ干擾素（interferon-γ， IFN-γ）、白細胞介素-4（interleukin-4， IL-4）水平。

1.6? 療效評價

治療結束后評價兩組患兒療效[9]。痊愈：癥狀消失或基本消失，聽診無肺部啰音，胸片顯示肺內病灶完全吸收;顯效：癥狀減輕，肺部啰音明顯減少，胸片顯示肺內病灶明顯吸收;無效：癥狀、體征及胸片檢查情況均無緩解。

總有效率=[（痊愈例數+顯效例數）/總例數]×100%。

1.7? 統計學方法

應用SPSS 23.0處理數據，計量資料以“x±s”表示，若資料滿足正態分布及方差齊，采用t檢驗，反之則采用秩和檢驗;等級資料采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1? 兩組臨床療效比較

兩組患兒均完成治療，觀察組臨床療效優于對照組（P<0.01）。見表1。

2.2? 兩組中醫證候評分比較

治療前，對照組和觀察組中醫證候評分比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組中醫證候評分較治療前均降低（P<0.01），且觀察組中醫證候評分低于對照組（P<0.01）。見表2。

2.3? 兩組潮氣呼吸肺功能指標比較

治療前，兩組RR、TV、VPEF/VE、I/E比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組RR較治療前均降低（P<0.01），TV、VPEF/VE、I/E較治療前均升高（P<0.01）;觀察組RR低于對照組（P<0.01），TV、VPEF/VE、I/E均高于對照組（P<0.01）。見表3。

2.4? 兩組氣道炎癥指標比較

治療前，兩組FENO及血清ECP、sB7-H3水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組上述各項氣道炎癥指標較治療前均降低（P<0.01），且觀察組各項指標均低于對照組（P<0.01）。見表4。

2.5? 兩組血清IFN-γ、IL-4水平比較

治療前，兩組血清IFN-γ、IL-4水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。治療后，兩組血清IFN-γ水平較治療前均升高（P<0.01），IL-4水平較治療前降低（P<0.01）;與對照組比較，觀察組血清IFN-γ水平升高（P<0.01），IL-4水平降低（P<0.01）。見表5。

3 討論

阿奇霉素對肺炎支原體有較強的抑制作用，為MPP西醫治療首選抗生素。但由于該藥不良反應和耐藥性的存在，部分MPP患兒病情難以控制，甚至發生肺內外并發癥[10]。中醫藥具有辨證治療和多途徑、多靶點發揮藥效的優勢，中西醫結合治療MPP較單純西醫治療具有無法比擬的優越性[11-12]。中醫學認為MPP屬“肺炎喘嗽”范疇，小兒臟腑嬌嫩，衛外不固，如外感風熱之邪，則直犯肺腑，侵及肺絡，外邪郁閉于肺，久之郁而化熱，傷及肺津，致肺氣不宣，水液輸布無權，從而煉液成痰，痰熱互結，使肺絡閉阻而發病。故痰熱閉肺是兒童MPP主要中醫證候，中醫治療應以清熱解毒、宣肺化痰為主。化痰清熱方由紫蘇子、浙貝母、萊菔子、陳皮等11味中藥組成，由麻杏石甘湯化裁而來。其中，石膏、黃芩、瓜蔞仁可清熱利濕[13]，浙貝母、法半夏、杏仁可宣降肺氣，萊菔子、紫蘇子、陳皮可化痰理氣，麻黃可宣肺祛邪平喘，甘草益氣和中、調和諸藥。全方清熱、宣肺、化痰并重，對小兒MPP標本兼治。現代醫學研究[14]發現，麻杏石甘湯具有抗炎、抗病毒、抗氧化應激、解熱和增強免疫力作用，對呼吸系統疾病具有廣泛的藥理作用。本研究發現治療后觀察組中醫證候評分改善情況和治療總有效率均優于對照組（P<0.01），提示中藥化痰清熱方聯合阿奇霉素治療小兒MPP痰熱閉肺證更有效，可改善中醫證候，提高療效。潮氣呼吸功能檢測可早期反映MPP患兒呼吸系統功能，小兒MPP主要表現為小氣道阻塞性改變，呼吸道阻力增加，RR加快，TV減少，VPEF/VE、I/E值降低[15]。本研究發現治療后觀察組RR低于對照組，TV、VPEF/VE、I/E值均高于對照組（P<0.01），表明中藥化痰清熱方聯合阿奇霉素有利于擴張肺容積，提高TV、VPEF/VE、I/E值，改善肺功能。

MPP發病機制復雜，近年來的研究[16]表明，免疫學機制在本病的發生中發揮了重要作用，T淋巴細胞在發揮著免疫保護和免疫致病的雙重作用。T淋巴細胞按照功能的不同分為Th1和Th2兩個亞群，Th1細胞分泌IFN-γ、腫瘤壞死因子-α等促炎因子，誘導機體的免疫應答，有利于病原微生物的清除[17]，通常以血清IFN-γ水平來反映Th1細胞的功能;Th2細胞主要分泌IL-4、IL-10等細胞因子，誘導機體的體液免疫，通常以血清IL-4水平來評價Th2細胞功能。生理狀態下，機體的Th1/Th2處于動態平衡狀態，一旦這個平衡被打破，可導致機體免疫紊亂而誘發免疫性疾病[18]。MPP患兒存在著Th1/Th2失衡，Th2細胞主導了MPP的致病過程，而Th1細胞發揮了抑制炎癥反應，抵抗肺炎支原體感染的作用[19]。本研究發現治療后觀察組血清IFN-γ水平升高，IL-4水平降低（P<0.01），表明化痰清熱方聯合阿奇霉素有利于調節機體免疫失衡，抑制機體的炎癥反應。

MPP患兒均存在著氣道的炎癥反應，呼吸道在炎癥因子或毒素的刺激下會增加一氧化氮合成酶的活性，促進一氧化氮的合成和釋放，導致FENO含量增加，FENO含量可有效反映MPP患兒的氣道炎癥情況[20]。隨著支原體肺炎感染的進一步加重，炎癥介質和細胞因子在體內蓄積量也逐漸增加，進而導致嗜酸性粒細胞異常增殖，并向氣道黏膜聚集，同時釋放大量ECP，放大氣道炎癥反應，加重氣道黏膜損傷[21]。sB7-H3是免疫共刺激分子B7超家族成員之一，也是參與肺炎支原體感染和MPP發病的細胞因子，肺炎支原體感染后，sB7-H3分泌增加以促進Th2細胞大量分泌IFN-γ，進而促進巨噬細胞參與免疫調節，清除病原菌。并可減少IL-4等因子的分泌，對機體發揮保護作用[22-24]。本研究發現治療后觀察組FENO及血清ECP、sB7-H3水平均低于對照組（P<0.01），觀察組氣道炎癥改善情況優于對照組（P<0.01），提示抑制氣道炎癥反應也可能是化痰清熱方聯合阿奇霉素治療小兒MPP痰熱閉肺證的增效機制。

綜上所述，化痰清熱方聯合阿奇霉素可調節Th1/Th2平衡、減輕氣道炎癥、改善中醫證候和肺功能，治療小兒MPP痰熱閉肺證效果顯著，但其具體作用靶點和作用機制有待于進一步探討。

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