萬(wàn)氏清心化痰湯治療腦小血管病所致血管性認(rèn)知功能障礙的臨床療效及對(duì)低密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸的影響※

姜 磊 劉江華 劉麒麟 王 非

(湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院腦病科，湖北 武漢 430000)

腦小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是一種由腦微血管功能異常引起的腦白質(zhì)和腦深部灰質(zhì)損傷的一組臨床疾病[1-2]。CSVD常出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、精神行為異常及情感改變等臨床癥狀[3]，而近50%的CSVD患者會(huì)出現(xiàn)血管性認(rèn)知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)[4]，占血管性癡呆的36%～67%[5]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CSVD所致VCI療效欠佳。2019-01—2020-06，我們?cè)谖麽t(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用萬(wàn)氏清心化痰湯治療CSVD所致VCI 40例，并與西醫(yī)常規(guī)治療40例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)患者低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《腦小血管病相關(guān)認(rèn)知功能障礙中國(guó)診療指南(2019)》[4]中CSVD所致VCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷參照《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[5]中血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)，辨證為痰熱擾心型，癥狀表現(xiàn)為健忘，煩躁易怒，表情淡漠，夜寐不安，舌質(zhì)紅，苔黃或膩，脈滑數(shù)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn)，且影像學(xué)表現(xiàn)符合腔隙性腦梗死或皮質(zhì)下小梗死灶；年齡55～76歲；簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分[6]10～28分；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA) 評(píng)分[6]<25分，且>10分；日常生活能力量表(ADL)評(píng)分[6]>65分；近期未服用其他相關(guān)藥物；自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 由嚴(yán)重精神疾病及癲癇、藥物濫用、酒精、中毒、代謝異常等引起的認(rèn)知功能障礙者；非腔隙性腦梗死的腦血管病患者；遺傳因素引起的認(rèn)知功能障礙者；其他疾病引起的認(rèn)知功能障礙者；不能配合檢查者。

1.2 一般資料 全部80例均為湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院腦病科患者(門診49例，住院31例)，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組40例，男22例，女18例；年齡55～75歲，平均(68.18±5.76)歲；合并2型糖尿病12例，原發(fā)性高血壓28例；未接受教育 7例，小學(xué)文化程度12例，中學(xué)及以上文化程度21例。對(duì)照組40例，男27 例，女13例；年齡56～75歲，平均(69.08±4.92)歲；合并2型糖尿病10例，原發(fā)性高血壓30例；未接受教育8例，小學(xué)文化程度13例，中學(xué)及以上程度19例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05 )，具有可比性。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021)100 mg，每日1次口服；尼莫地平片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20003010)30 mg，每日3次口服。合并2型糖尿病、原發(fā)性高血壓給予相應(yīng)處理。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用萬(wàn)氏清心化痰湯。藥物組成：黃連6 g，法半夏10 g，竹茹10 g，橘紅10 g，枳實(shí)10 g，膽南星10 g，桃仁10 g，大黃6 g，瓜蔞子15 g，枳實(shí)10 g，郁金10 g，石菖蒲10 g，茯神15 g，甘草6 g。日1劑，由湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院制備為免煎顆粒，早、晚各1次溫水沖服。

1.3.3 療程 2組均治療50 d。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 ①比較2組治療前后MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分、ADL評(píng)分變化。MMSE評(píng)分[6]包括6個(gè)方面，評(píng)分范圍0～30分，27～30分為正常，21～26分為輕度癡呆，10～20分為中度癡呆，≤9分為重度癡呆(根據(jù)受教育年限調(diào)整)。MoCA評(píng)分[6]滿分為30分，≥26分為正常，18～26分為輕度認(rèn)知功能障礙，10～17分為中度認(rèn)知功能障礙，<10分為重度認(rèn)知功能障礙(若受試者受教育年限≤12年，則將結(jié)果加1分)。ADL評(píng)分[6]包括進(jìn)食、洗澡、修飾、穿衣、控制大便、控制小便、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走45 m、上下樓梯，共10項(xiàng)內(nèi)容，總分100分，評(píng)分越高說明患者日常生活能力越強(qiáng)。②比較2組治療前后癥狀評(píng)分[5]變化，包括健忘、表情淡漠、煩躁、夜寐不安4個(gè)方面，每項(xiàng)分值1～3分，評(píng)分越高表明患者癥狀越嚴(yán)重。③采集2組患者治療前后清晨空腹肘靜脈血 5 mL，離心取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清LDL-C、Hcy，LDL-C測(cè)定試劑盒購(gòu)自浙江東甌診斷產(chǎn)品有限公司， Hcy測(cè)定試劑盒購(gòu)自北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治愈：癥狀體征消失或基本消失，癥狀評(píng)分減少≥95%；顯效：癥狀體征明顯改善，癥狀評(píng)分減少≥70%；有效：癥狀體征均好轉(zhuǎn)，癥狀評(píng)分減少≥30%；無(wú)效：癥狀體征無(wú)明顯改善甚或加重，癥狀評(píng)分減少<30%[5]。以治愈+顯效+有效統(tǒng)計(jì)總有效。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 見表1。

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

表1 2組療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分、ADL評(píng)分比較 見表2。

表2 2組治療前后MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分、ADL評(píng)分比較 分，

由表2可見，2組治療后MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分、ADL評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)。2組治療后MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分、ADL評(píng)分組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組治療前后癥狀評(píng)分比較 見表3。

表3 2組治療前后癥狀評(píng)分比較 分，

由表3可見，治療組治療后各項(xiàng)癥狀評(píng)分均較本組治療前降低(P<0.05)；對(duì)照組治療后健忘、表情淡漠評(píng)分較本組治療前降低(P<0.05)；治療后治療組煩躁、夜寐不安評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后LDL-C、Hcy水平比較 見表4。

表4 2組治療前后LDL-C、Hcy水平比較

由表4可見，2組治療后LDL-C、Hcy水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

3 討論

CSVD所致VCI的臨床癥狀在早期并不典型，易被患者及家屬忽視，隨著認(rèn)知損害加重，其干預(yù)效果有限，后期影響患者的生活質(zhì)量。CSVD所致VCI的危險(xiǎn)因素包括可控的危險(xiǎn)因素及不可控的危險(xiǎn)因素，其中高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等為可控因素。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病多針對(duì)危險(xiǎn)因素治療，局限在膽堿酯酶抑制劑、鈣離子拮抗劑及興奮性氨基酸受體拮抗劑等，這類藥物副作用多，藥物成本高，患者依從性差。

CSVD所致VCI屬中醫(yī)學(xué)呆病范疇，《景岳全書》中提出了“癡呆”病名[7]。陳士鐸在《辨證錄·健忘門》指出“人有老年而健忘者，近事多不記憶，雖人述其前事，猶若茫然，此真健忘之極也……于是痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”。呆病雖病位在腦，然與心密切相關(guān)。腦雖為六神之府，神機(jī)之源，但從屬于心，心主神明，與神志關(guān)系密切。早在《素問·靈蘭秘典論》中就有“心者，君主之官也，神明出焉”，《靈樞·邪客》曰“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也”。在機(jī)體的生命活動(dòng)中，各種致病因素導(dǎo)致脾胃升降運(yùn)化失常、肺失宣降、肝失疏泄、腎蒸騰氣化失常、三焦通調(diào)水道失常，水濕內(nèi)生，積濕生痰，因痰生熱，痰熱上擾清竅，在下則彌漫心竅，腦心不接，心火上擾，以致心無(wú)所主，神無(wú)所依，發(fā)為癡呆。人至中老年，髓減氣衰，心腎不交，心火上擾，火郁煉津成痰，痰火上蒙心竅。證明痰與神密切相關(guān)，痰熱在癡呆致病的重要地位。鄧鐵濤教授認(rèn)為，中風(fēng)后以腎精虧虛，臟腑功能失調(diào)和風(fēng)火痰瘀內(nèi)生夾雜為患，上擾腦竅，痹阻腦脈，腦神失養(yǎng)，神機(jī)失用，發(fā)為癡呆[8]。

第三、四批全國(guó)老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作指導(dǎo)老師萬(wàn)遠(yuǎn)鐵教授結(jié)合“心主神明”和“治痰即治呆”的觀點(diǎn)，認(rèn)為CSVD所致VCI病機(jī)為痰蒙心竅，痰熱擾心，神明失養(yǎng)。故應(yīng)用黃連溫膽湯合桃核承氣湯化裁創(chuàng)立了萬(wàn)氏清心化痰湯治療CSVD所致VCI。方中黃連清心火，明神，為君藥；法半夏燥濕化痰和胃，與黃連配伍辛開苦降，竹茹清膽和胃，清熱化痰，橘紅行氣和胃消痞，降逆化痰，枳實(shí)降氣導(dǎo)滯，消痰除痞，使痰隨氣下，法半夏與竹茹、橘紅與枳實(shí)，溫涼并用，以增化痰和胃之力，強(qiáng)理氣化痰之功，共為臣藥；石菖蒲化痰開竅醒神，膽南星清火化痰，熄風(fēng)定驚，瓜蔞子清熱化痰，茯神健脾利濕，寧心安神，郁金開郁除煩，桃仁活血破結(jié)，大黃味苦下泄，導(dǎo)熱下行，共為佐藥；甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方共奏清心化痰之功。前期臨床研究證實(shí)，黃連溫膽湯對(duì)VCI有明顯改善作用[9]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，黃連溫膽湯能增加血管性癡呆大鼠海馬微循環(huán)血流量，改善記憶功能[10]。桃核承氣湯能清除癡呆大鼠腦內(nèi)痰濁瘀毒，通過清除體內(nèi)“瘀毒”的作用，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，改善大鼠的認(rèn)知功能，提高其學(xué)習(xí)、記憶能力[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組煩躁、夜寐不安癥狀評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)，說明萬(wàn)氏清心化痰湯能明顯改善患者煩躁、夜寐不安癥狀，療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。

本研究選用臨床上常用的篩查、評(píng)價(jià)認(rèn)知功能障礙的量表來(lái)評(píng)價(jià)患者的治療效果。MMSE操作簡(jiǎn)易，應(yīng)用廣泛，其敏感性為80%～90%，特異性為70%～80%，且不受文化程度的影響[12]。MoCA則有更高的敏感性，覆蓋重要的認(rèn)知領(lǐng)域，測(cè)試時(shí)間短，適合臨床運(yùn)用[12]。ADL是評(píng)價(jià)調(diào)查對(duì)象日常生活能力的可靠指標(biāo)[13]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分、ADL評(píng)分均較本組治療前升高(P<0.05)，說明2組治療后均改善了患者的認(rèn)知功能，提高了日常生活能力。

有研究認(rèn)為，LDL-C升高能使腦小血管壁受損，管腔變窄，出現(xiàn)硬化或破裂，導(dǎo)致CSVD[14]。Hcy能通過氧化應(yīng)激增強(qiáng)血管內(nèi)皮中基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)mRNA和蛋白的表達(dá)，使血管基質(zhì)受損，破壞血腦屏障，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，進(jìn)而引起CSVD[15]。現(xiàn)代中醫(yī)研究證明，卒中與心、肝、脾胃、腎等臟腑關(guān)系密切，其病理產(chǎn)物為痰、瘀，痰濁阻滯可致LDL-C、Hcy 水平升高，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，形成CSVD[16-17]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后LDL-C、Hcy水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。說明萬(wàn)氏清心化痰湯降低LDL-C、Hcy水平的療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療。

綜上所述，萬(wàn)氏清心化痰湯可明顯改善CSVD所致VCI患者的認(rèn)知功能，提高日常生活能力，改善認(rèn)知功能障礙癥狀，降低LDL-C、Hcy水平，值得臨床推廣應(yīng)用。