經方序貫療法治療嗜酸性粒細胞增高型慢性阻塞性肺疾病急性加重期外寒內飲證的中醫證候療效及對炎癥指標和凝血指標的影響※

劉宏祥 趙永辰 周勝男 孫艷敏 張彥廣 高宏偉 史 曼

(河北大學附屬醫院中西醫結合科，河北 保定 071000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)已成為全球四大慢性病之一，有研究揭示我國COPD流行病學現狀，明確我國COPD患者約1億，40歲以上人群COPD發病率高達13.7%[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是COPD呼吸道癥狀的急性惡化，往往導致額外的藥物治療干預。COPD分型管理及個體化治療尚處于探索階段，2017年COPD全球倡議(GOLD)開始關注COPD分型管理，嗜酸性粒細胞(EOS)增高型AECOPD逐漸引起廣泛關注，治療以吸入性糖皮質激素為重點，但存在增加發生肺炎的風險[2]。2017-10—2019-12，我們應用經方序貫療法治療EOS增高型AECOPD外寒內飲證36例，并與西醫常規治療36例對照，觀察中醫證候療效及對患者炎癥指標和凝血指標的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 診斷標準 西醫診斷參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年版)》[3]中AECOPD的診斷標準。中醫診斷參照《國際中醫臨床實踐指南：慢性阻塞性肺疾病》[4]，辨證為外寒內飲證。主癥：①咳嗽或喘息伴咯白稀痰或泡沫痰；②惡寒無汗，或鼻塞、流清涕，或肢體痠痛。次癥：①喉中痰鳴；②胸悶不能平臥。③舌脈：舌白，苔滑；脈浮弦緊。主癥必備兼次癥2項，結合舌脈可診斷。

1.1.2 納入標準 符合以上診斷標準及辨證標準；外周血EOS≥0.02；年齡40～70歲；3個月內未參加其他臨床研究；患者自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 合并可導致咳嗽、咯痰及呼吸困難的肺部疾病，如肺炎、支氣管哮喘、支氣管擴張癥、肺結核、間質性肺病、肺癌、特發性咳嗽等；②過敏性體質或對本研究藥物成分過敏者；③妊娠和準備妊娠婦女，哺乳期婦女；④血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)超過正常值上限，丙氨酸氨基轉移酶超過正常值上限1.5倍；⑤合并循環、消化、泌尿、內分泌、血液及神經系統等嚴重原發性疾病，以及精神病患者。

1.1.4 脫落標準 出現變態反應或嚴重不良事件，根據研究者判斷應停止試驗者；試驗過程中，受試者發生了某些合并癥、并發癥或特殊生理變化，影響療效和安全性判斷者；受試者依從性差(試驗用藥依從性<80%)，或自動中途換藥，或加用本研究禁止使用的中西藥物者；無論何種原因，患者不愿或不可能繼續進行臨床試驗，向主管醫生提出退出試驗要求而中止試驗者；受試者雖未明確提出退出試驗原因，但不再接受用藥及檢測者。

1.2 一般資料 全部72例均為河北大學附屬醫院中西醫結合科住院患者，按照隨機數字表法分為2組。治療組36例，男20例，女16例；年齡54～77歲，平均(65.90±10.12)歲；病程9～33年，平均(21.45±11.27)年；有吸煙史19例。對照組36例，男22例，女14例；年齡52～78歲，平均(66.14±11.52)歲；病程10～35年，平均(19.54±9.49)年；有吸煙史20例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 2組均予低流量吸氧，應用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(瑞陽制藥有限公司，國藥準字H20073600)4.5 g，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每8 h 1次靜脈滴注控制感染；注射用多索茶堿(武漢普生制藥有限公司，國藥準字H20052722)0.3 g，加入5%葡萄糖注射液100 mL中，每日1次靜脈滴注解痙平喘；鹽酸氨溴索注射液(浙江康恩貝制藥股份有限公司，國藥準字H20103773)15 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中，每日2次靜脈滴注化痰；丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司，國藥準字Z20026866)20 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL中，每日1次靜脈滴注活血；依諾肝素鈉注射液(深圳市天道醫藥有限公司，國藥準字H20056850))4000 U，每日1次皮下注射抗凝。以上藥物均連用9 d。

1.3.1 治療組 予經方序貫療法。先予小青龍加石膏湯。藥物組成：桂枝12 g，白芍12 g，炙甘草9 g，杏仁9 g，干姜9 g，細辛3 g，五味子9 g，清半夏9 g，生石膏30 g(先煎)。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服，服用3 d。序貫以加味苓桂術甘湯。藥物組成：茯苓30 g，桂枝15 g，炒白術5 g，炙甘草9 g，生龍骨(先煎)30 g，生牡蠣(先煎)30 g，清半夏9 g，紫蘇子12 g，牛蒡子9 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次服，服用7 d。序貫以加減金匱腎氣丸。藥物組成：熟地黃40 g，山藥20 g，山茱萸20 g，茯苓15 g，澤瀉15 g，牡丹皮15 g，五味子20 g，肉桂10 g，紫衣胡桃30 g。由河北大學附屬醫院中藥房制備，制劑號Z20170635。每次6 g，每日2次，服用12周。治療期間若患者出現癥狀改善不明顯或急性加重，加用糖皮質激素吸入或靜脈滴注，必要時機械通氣。

1.3.2 對照組 予西醫常規治療。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(遼寧海思科制藥有限公司，國藥準字H20133234)40 mg，加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日1次，連續治療5 d。5 d后予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(AstraZeneca，進口藥品注冊證號H20140458)1吸，每日2次，連用12周。

1.4 觀察指標及方法 (1)比較2組治療前及治療1、2、12周炎癥指標、凝血指標變化。①采集患者清晨空腹肘靜脈血4 mL，3500 r/min離心10 min，分離血清，置于-70 ℃冰箱中保存待測。應用全自動熒光免疫分析儀(VIDAS型，法國生物梅里埃公司)，采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測血清C反應蛋白(CRP)、淀粉樣蛋白A(SAA)水平，電化學發光法檢測降鈣素原(PCT)水平，試劑盒均購于瑞士Roche公司。采用全自動血細胞自動分析儀[XT-1800i型，日本SYSMEX(希森美康)株式會社]，采集患者外周靜脈血1 mL，放入含有抗凝劑的血細胞真空抗凝管中混勻，1 h內檢測EOS。②將血液標本置入藍頭抗凝管，立即送檢。應用全自動血凝分析儀(ACL-TOP700型，美國貝克曼庫爾特公司)和配套試劑檢測纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)。(2)比較2組治療前后主要中醫證候咳嗽、咯痰、氣促評分[5]變化。咳嗽：無咳嗽癥狀記0分；白天間斷咳嗽、不影響正常工作及活動記1分；晝夜有間斷咳嗽、對休息及睡眠有一定影響記2 分；晝夜頻繁咳嗽或陣咳、影響休息及睡眠記3分。咯痰：晝夜痰量不足10 mL記0分；晝夜痰量10～50 mL記1分；晝夜痰量51～100 mL記2分；晝夜痰量100 mL以上記3分。氣促：參考呼吸困難評分，0級：除非劇烈活動，無明顯呼吸困難；1級：當快走或上緩坡時有氣短；2級：由于呼吸困難比同齡人步行慢，或以自己的速度在平地行走時需停下來呼吸；3級：在平地上步行100 m或數分鐘后需停下來呼吸；4級：明顯的呼吸困難而不能離開房屋或當穿脫衣服時氣短。0～1級為0分，2級為1分，3級為2分，4級為3分。(3)觀察2組安全性。

1.5 療效標準 療效指數(尼莫地平片法)=(治療前中醫證候總評分-治療后中醫證候總評分)/治療前中醫證候總評分×100%。臨床控制：癥狀、體征消失或基本消失，療效指數≥95%；顯效：癥狀、體征明顯改善，療效指數≥70%；有效：癥狀、體征均好轉，療效指數≥30%；無效：癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數<30%[5]。

2 結果

2.1 2組完成情況 治療組36例，第1周病情加重需機械通氣轉重癥加強護理病房(ICU)1例，脫落1例，共完成34例；對照組36例，第1周自動出院1例，未配合服藥3例，共完成32例。

2.2 2組中醫證候療效比較 見表1。

表1 2組中醫證候療效比較 例(%)

由表1可見，2組顯效率比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.3 2組治療前后EOS及炎癥指標比較 見表2。

表2 2組治療前后EOS及炎癥指標比較

由表2可見，2組治療后EOS、CRP、PCT、SAA均較本組治療前降低(P<0.05)；經重復測量方差分析，治療組治療12周SAA水平低于對照組同期(P<0.05)；2組治療1、2周SAA比較差異無統計學意義(P>0.05)；2組治療各時間點EOS、CRP、PCT比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.4 2組治療前后凝血指標比較 見表3。

表3 2組治療前后凝血指標比較

由表3可見，2組治療后D-D、FIB均較本組治療前降低(P<0.05)；經重復測量方差分析，治療組治療12周FIB水平低于對照組同期(P<0.05)；2組治療1、2周FIB比較差異均無統計學意義(P>0.05)；2組治療各時間點D-D比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

2.5 2組治療前后中醫證候評分比較 見表4。

表4 2組治療前后中醫證候評分比較 分，

由表4可見，2組治療后中醫證候咳嗽、咯痰、氣促評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組降低更明顯(P<0.05)。

2.6 2組安全性比較 2組未見明顯不良反應。

3 討論

GOLD報告明確了COPD是遺傳因素、環境因素經過復雜的相互作用而出現的結果，更加重視COPD發生和發展的宿主因素，包括基因、年齡、性別、肺臟發育、社會經濟地位等，并且明確指出外周血EOS是當前唯一可能用于COPD藥物指導的生物標志物[6-8]。有研究結果提示，AECOPD患者基線EOS增高與再入院率增加相關，將EOS增高定義為基線EOS≥0.02[2]。從臨床實際出發，幾乎所有患者都行血細胞分析檢測，且不受醫院級別限制，故EOS檢測較其他標志物來說具有更高的可行性。《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》也提出，臨床上探索將AECOPD分為“嗜酸性粒細胞”表型和“細菌”表型[9]。2019年GOLD報告進一步提出關于EOS計數和吸入性糖皮質激素(ICS)應用的結論：血EOS計數可預測ICS治療獲益，以及其預防未來急性加重的療效，當血EOS計數≥100×106/L，該部分頻繁急性加重患者應用ICS的臨床獲益得到更新研究的驗證[2]。不利影響也提示，長時間應用甚至低劑量應用如氟替卡松等ICS會增加口腔念珠菌病、聲音嘶啞、皮膚挫傷和肺炎發生的風險[2]。可見，應用ICS獲益與風險并存。

COPD屬中醫學肺脹范疇，病因主要為久病肺虛，屢感外邪，且以感受風寒之邪最常見。病位最早在肺，繼則影響脾、腎。近代中西匯通醫家張錫純在《醫學衷中參西錄》中說“小青龍湯之藥性，當以熱論，而外感痰喘之證又有熱者十之八九，是以愚用小青龍湯三十余年,未嘗一次不加生石膏”。COPD患者繼發感染，出現發熱煩躁、渴喜冷飲、脈滑數、咽喉紅、唇舌紅者，用小青龍湯加生石膏，即為小青龍加石膏湯。方中桂枝散風寒之表邪，為君藥；干姜、細辛、清半夏溫肺化飲，為臣藥；白芍、五味子收斂肺氣，杏仁降氣止咳平喘，石膏甘寒，防熱氣太過，共為佐藥；炙甘草益氣和中，調和諸藥，兼佐使之用。當代傷寒名家劉渡舟論麻黃配細辛能“拔腎根”，能發越少陰的腎陽，臨證僅開3劑。《全匱要略·水氣病脈證并治第十四》曰“脈得諸沉，當責有水”。細究醫理，小青龍湯為“調氣化”之方，3劑取效，仍有痰飲余邪未清，序貫以張仲景第二方即苓桂術甘湯。用苓桂劑代“姜辛味”，故苓桂術甘湯被稱作小青龍湯的搭配方。《醫學衷中參西錄》記載從龍湯(藥物組成：龍骨、牡蠣、白芍、清半夏、紫蘇子、牛蒡子)，用于治外感痰喘，服小青龍湯，病未痊愈，或愈而復發者，繼服從龍湯。本研究選用加味苓桂術甘湯乃苓桂術甘湯合從龍湯。方中茯苓淡滲利濕，健脾化飲，為君藥；桂枝溫陽化氣，布化津液，為臣藥；佐以炒白術健脾燥濕，清半夏化痰祛濕，紫蘇子降氣平喘，反佐以生龍骨、生牡蠣斂肺氣；牛蒡子能升能降，暢肺氣，炙甘草益氣和中，兼佐使之用。外周血EOS增高型AECOPD患者平素體質素虛，病情易反復，根源于元海不主收攝，當溫養“坎中之陽”，收納散失之真，古多予附桂地黃丸，然久服多不受附子之溫熱。受《臨證指南醫案》卷二之咳嗽篇啟發，對于日久咳嗽患者，多次應用都氣丸、附桂地黃丸及薛氏加減八味地黃丸，在臨床中將加減金匱腎氣丸應用于AECOPD穩定狀態，取氣能攝納溫陽補虛，乃“水中藏火法”，方中大劑量熟地黃滋陰補腎，為君藥；山藥、山茱萸益腎氣，健脾胃，為臣藥；佐以茯苓、澤瀉、牡丹皮安腎利水，去附子改用五味子斂肺氣；使以肉桂、紫衣胡桃通陽氣。如此序貫治療，湯劑主以祛邪，丸藥緩緩調之，絲絲入扣，一以貫之。

COPD是一種復雜的慢性炎癥性疾病，氣道炎癥導致氣流受限進行性發展，小氣道狹窄和肺實質破壞，最終導致肺泡與小氣道的附著受到破壞，增加急性加重發作次數和重度急性加重的風險[10]，炎癥可先于纖維化發生或氣道壁反復損傷導致肌纖維組織過度產生[11]，從而促進小氣道氣流受限的發生，最終導致閉塞，繼發肺氣腫。選擇多項炎癥指標綜合判斷其臨床療效，符合臨床實際。PCT是COPD重要的炎性標志物，發生全身炎性反應后迅速升高，與白細胞、白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF)及CRP相比，PCT是AECOPD高效炎癥標記物[12]。CRP是一種急性期反應蛋白，在肺臟免疫中發揮直接的調節作用，優點是其作為生物標志物的敏感性高[13]。SAA是一種急性時相蛋白，是一種炎癥標志物，特異性及敏感性均高于CRP，不同于CRP，SAA 對急性病毒和細菌感染非常敏感，與COPD、肺部感染、肺結核及肺腫瘤等密切相關[14]。FIB參與凝血形成，在IL-6刺激下急性期水平升高，是反映機體全身炎性反應狀態的指標之一，FIB雖是凝血指標，但可作為判斷肺組織損傷和氣道炎癥的指標[15]。D-D為纖維蛋白降解產物，主要反映纖維蛋白溶解功能，有研究顯示D-D水平與AECOPD預后呈正相關，常與FIB聯合評定AECOPD患者病情變化，FIB、D-D升高易產生不良預后[15]。

本研究結果顯示，2組治療后EOS、CRP、PCT、SAA、D-D、FIB均較本組治療前降低(P<0.05)，說明2組方法均治療有效。經重復測量方差分析，治療組治療12周SAA、FIB水平低于對照組同期(P<0.05)，說明經方序貫療法對SAA、FIB的改善作用在治療12周時優于西醫常規治療。2組治療各時間點EOS、CRP、PCT、D-D比較差異均無統計學意義(P>0.05)，表明經方序貫療法與西醫常規治療同樣具有控制炎癥及改善凝血指標的臨床療效。

綜上所述，經方序貫療法治療外周血EOS增高型AECOPD外寒內飲證，能降低患者炎性反應，改善凝血功能，改善患者咳嗽、咯痰、氣促癥狀，且安全性好，在治療12周時對炎癥指標SAA、凝血指標FIB的療效優于西醫常規治療，值得臨床推廣應用。