柴胡桂枝干姜湯加減治療功能性消化不良肝胃不和證80例臨床研究※

劉紅國 賈子亮 吳艷萍 張靈敏

(河北省張家口市中醫院脾胃科，河北 張家口 075000)

功能性消化不良是消化內科常見病，臨床主要表現為上腹部疼痛、飽脹感、早飽、噯氣、惡心、嘔吐等，且癥狀反復發作，與進食密切相關。最新版羅馬共識指導將本病分為餐后不適綜合征和上腹部疼痛綜合征[1]。調查顯示，功能性消化不良在全球范圍內的發病率為5%～10%，主要以餐后不適綜合征多見[2]，我國消化病門診調查研究發現，有50%左右的患者為功能性消化不良[3]。現代醫學治療功能性消化不良以對癥給予抑酸保護胃黏膜、促胃腸動力、調節腸道菌群、改善自主神經功能等藥物為主，雖在短期內取得了較好的效果，但仍存在反復發作、遠期效果不佳、對難治性功能性消化不良很難見效等問題。中醫治療功能性消化不良經驗豐富，并取得了較好的療效[4-7]。本研究采用柴胡桂枝干姜湯加減治療功能性消化不良肝胃不和證80例，并與奧美拉唑腸溶片聯合枸櫞酸莫沙必利片治療80例對照觀察，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017-01—2020-12河北省張家口市中醫院脾胃病科門診(93例)和住院(67例)的功能性消化不良肝胃不和證患者160例，按照隨機數字表法分為2組。治療組80例，男37例，女43例；年齡33～59歲，平均(46.57±12.63)歲；病程0.5～5.2年，平均(2.73±1.82)年；既往病史：消化性潰瘍19例，2型糖尿病11例，慢性乙型病毒性肝炎12例，無后遺癥腦梗死5例。對照組80例，男39例，女41例；年齡32～54歲，平均(43.27±10.84)歲；病程0.9～4.5年，平均(2.54±1.49)年；既往病史：消化性潰瘍22例，2型糖尿病9例，慢性乙型病毒性肝炎15例，無后遺癥腦梗死3例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫診斷標準：參照羅馬Ⅳ診斷標準[2]。①符合1項或者多項臨床表現：餐后飽脹不適、早飽、中上腹疼痛、中上腹燒灼感；②癥狀>6個月，或近3個月持續或反復出現上述癥狀；③排除消化道器質性疾病。中醫診斷標準：參照文獻[2]中肝胃不和證的辨證要點[2]。主癥：胃脘痞滿，脅肋竄痛，常因情志不暢加重或誘發。次癥：反酸燒心，噯氣，急躁易怒，口干口苦。舌象：舌紅，苔白。脈象：弦或弦細。滿足主癥2項+次癥1項，或者主癥“胃脘痞滿”+次癥，結合舌脈即可確診。

1.2.2 納入標準 符合上述診斷標準；年齡18～65周歲；入組前6個月內有胃鏡檢查，且結果正常或為慢性淺表性胃炎；患者對本研究內容知情同意，并自愿參加，簽署知情同意書；幽門螺桿菌陰性。

1.2.3 排除標準 合并胃食管反流、腸易激綜合征等其他功能性疾病者；肝、腎功能異常者；既往消化性潰瘍手術治療史，或其他腹部手術者；合并嚴重的膽道疾病、心腦血管疾病、血液系統疾病；嚴重的神經性、精神性、心理性疾病者；妊娠期、哺乳期患者；6個月內有相關治療者。

1.2.4 脫落標準 依從性差者；不滿療效要求退出者；治療中出現其他疾病需要治療，且可能干擾試驗結果者。

1.2.5 終止標準 病情加重者；對治療藥物出現不良反應需停止治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予奧美拉唑腸溶片(山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20044871)10 mg，早上空腹口服；枸櫞酸莫沙必利片(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H19990317)5 mg，每日3次飯前口服。療程共4周。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上加柴胡桂枝干姜湯加減。藥物組成：北柴胡30 g，桂枝10 g，干姜10 g，天花粉30 g，黃芩10 g，生牡蠣30 g，炙甘草15 g。肝郁明顯者加醋香附、郁金各15 g；肝郁化火者去干姜，加炒梔子10 g，或龍膽草10 g；脾胃腎虛寒明顯者加制附子10～15 g，和(或)加大干姜用量(15 g)；胃氣上逆明顯者加姜半夏9 g、竹茹10 g、枳實10 g、厚樸10 g等；脾胃氣虛明顯者加黨參10 g、砂仁(包煎)5 g、炒白術15 g等。每日1劑，水煎取汁400 mL，早、晚飯后30 min各服1次。療程共4周。

1.4 觀察指標 比較2組治療前、治療后、隨訪時(治療結束后的第30天)3個時間點以下指標變化情況。

1.4.1 中醫癥狀評分 主癥按照無、輕度、中度、重度分別記0、2、4、6分；次癥按照無、輕度、中度、重度分別記0、1、2、3分。各項癥狀得分之和即為總評分[2]。

1.4.2 血清學指標 清晨分別抽取2組患者空腹肘靜脈血3 mL，離心(3000 r/min，10 min)分離血清，置于-80 ℃冰箱保存備用。采用酶聯免疫吸附(ELISA)法檢測血清降鈣素基因相關肽(試劑盒為上海科順生物科技有限公司)、白細胞介素6[試劑盒為福因德科技(武漢)有限公司]、神經肽S受體1(試劑盒為上海潤裕生物科技有限公司)。

1.4.3 安全性 分別對2組患者體溫、脈搏、呼吸、血壓等一般生命體征，以及心電圖、血常規、肝腎功能、尿常規、糞常規進行檢測，對異常者進行詳細記錄。

1.5 療效標準 痊愈：主要癥狀體征消失或基本消失，療效指數≥95%；顯效：主要癥狀體征明顯改善，70%≤療效指數<95%；有效：主要癥狀體征明顯好轉，30%≤療效指數<70%；無效：主要癥狀體征無改善甚或加重，療效指數<30%。療效指數=(治療前癥狀積分-治療后癥狀積分) /治療前癥狀積分×100%[2]。

2 結果

2.1 2組完成試驗情況 2組患者均完成試驗及隨訪，無脫落及終止者。

2.2 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

由表1可見，治療組總有效率高于對照組，比較差異有統計學意義(P<0.05)，治療組療效優于對照組。

2.3 2組治療前后及隨訪時中醫癥狀評分變化比較 見表2。

表2 2組治療前后及隨訪時中醫癥狀評分變化比較 分，

由表2可見，治療后及隨訪時治療組各中醫癥狀評分及總積分均較本組治療前降低(P<0.05)；對照組治療后胃脘痞滿、脅肋竄痛、反酸燒心、噯氣、急躁易怒及總積分低于本組治療前(P<0.05)，隨訪時胃脘痞滿、脅肋竄痛、噯氣、急躁易怒及總積分低于本組治療前(P<0.05)。2組組間比較顯示，治療后治療組胃脘痞滿、脅肋竄痛、噯氣、急躁易怒及總積分低于對照組同期(P<0.05)，隨訪時胃脘痞滿、脅肋竄痛、反酸燒心、急躁易怒及總積分低于對照組同期(P<0.05)。

2.4 2組治療前后及隨訪時血清學指標變化比較 見表3。

表3 2組治療前后及隨訪時血清學指標變化比較

由表3可見，治療后及隨訪時，2組降鈣素基因相關肽、白細胞介素6水平均較本組治療前下降(P<0.05)，神經肽S受體1水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組降鈣素基因相關肽、白細胞介素6水平均高于對照組同期(P<0.05)，神經肽S受體1水平均低于對照組同期(P<0.05)。

2.5 安全性 治療前、治療后及隨訪時，2組患者一般生命體征、心電圖，以及血常規、肝腎功能、尿常規、糞常規均未發生異常。

3 討論

功能性消化不良是臨床常見的功能性胃腸病，但其病因及發病機制目前尚未完全明確，可能與胃腸動力異常、內臟高敏感性、腸道菌群紊亂、飲食習慣等有關。目前，尚未發現治療功能性消化不良的理想方法，臨床治療以緩解癥狀為目標，質子泵抑制劑和促胃腸動力藥為主要用藥。奧美拉唑腸溶片屬于質子泵抑制劑，可選擇性作用于胃黏膜壁細胞，降低H+-K+-ATP酶活性，從而抑制胃酸分泌[8]。枸櫞酸莫沙必利為新一代促胃腸動力藥，可加快乙酰膽堿釋放，刺激胃腸道運動，增強胃排空能力，從而緩解消化不良癥狀[9]。兩藥聯合使用能改善癥狀，但易復發，其中心理因素發揮著重要作用。故積極尋找可替代或可以提高療效以及鞏固遠期療效的治療方案是本研究的立足點和出發點。

功能性消化不良屬中醫學“痞證”“痞滿”“胃脘痛”等范疇，其證型繁多[10-11]，在《功能性消化不良中西醫結合診療共識意見(2017年)》中將本病常見的證候類型歸納為脾虛氣滯、肝胃不和、脾胃濕熱、脾胃虛弱(寒)、寒熱錯雜5個證型[2]。一項針對我國的功能性消化不良中醫文獻回顧以及流行病學調查顯示[12]，在507例病例中，肝胃不和是最常見證型之一，并提出了肝郁、氣滯是本病的核心病機。中醫學認為，情志不暢，或急躁易怒，導致肝郁氣滯，橫逆犯脾，脾胃運化失常，胃失和降，故出現胃脘痞滿，脅肋竄痛，噯氣，餐后早飽或上腹部脹滿，食欲下降；肝郁日久化熱，邪熱犯胃，故可出現反酸、燒心；肝火熏蒸膽腑, 膽火上炎，致口干口苦。肝胃不和證與肝、脾、心密切相關。肝喜條達而惡抑郁。七情所傷，肝失條達，疏泄失職，則氣機郁結，日久胃脘、胸脅或痞滿，或脹痛，或走竄不定，或口苦咽干，煩躁易怒，此為“怒氣暴傷，肝氣未平而痞”(《景岳全書·痞滿》)。脾在志為思，“思則心有所存，神有所歸，正氣圖而不行，故氣結矣”(《素問·舉痛論》)，憂思勞倦，邪犯中焦，則脾胃受損，水谷受納失職，故上腹胃脘部痞滿、脹痛，食少納呆。心為脾之母，若平素憂思勞慮，脾胃不和，則子病及母而心神不寧，所以功能性消化不良患者臨床上還可見心煩易怒、失眠多夢等癥。可見，七情所傷、憂思勞倦等情志失常可導致功能性消化不良肝胃不和證[13-14]。故治以調和肝脾為主要原則。柴胡桂枝干姜湯出自《傷寒論》，是調和肝脾(胃)的主要方劑。方中柴胡疏肝膽郁滯。苦寒之黃芩瀉肝經郁火，與柴胡相伍，疏利肝膽，清解郁熱；天花粉清上焦肺熱，瀉中焦胃熱，且能滋陰生津；生牡蠣平肝潛陽，重鎮安神，且藥性咸寒能除脅下痞滿，與天花粉合用，可滋陰清熱，又能散結除滿、安神；柴胡配桂枝，溫通經脈，宣通郁滯，配合干姜、炙甘草能助陽生氣，調和諸藥。全方清溫共用，寒熱并舉，通暢少陽氣機，調和肝脾，又能安神除滿，則諸癥得愈。本研究結果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)；治療后治療組胃脘痞滿、脅肋竄痛、噯氣、急躁易怒及總積分低于對照組同期(P<0.05)，隨訪時胃脘痞滿、脅肋竄痛、反酸燒心、急躁易怒及總積分低于對照組同期(P<0.05)。提示柴胡桂枝干姜湯加減可以調節肝、胃、心功能，改善功能性消化不良肝胃不和證的臨床癥狀，提高臨床療效，且遠期療效較好。

降鈣素基因相關肽作為腦腸肽分泌的一種活性多肽，廣泛存在于感覺神經末梢，主要對痛覺起調控作用，還參與了內臟高敏性的敏感化過程[15]。動物實驗證實，功能性消化不良大鼠腸黏膜組織中降鈣素基因相關肽蛋白的表達水平明顯升高，致使胃腸道功能失衡[16]。因此，改善內臟高敏感性可能對功能性消化不良的治療具有積極作用。神經肽S受體1主要由胃腸道細胞分泌，主要功能是調節胃腸道運動和感覺功能，在炎癥、各種有害刺激以及焦慮或抑郁等神經功能失調時，神經肽S受體1分泌減少，導致胃腸運動及感覺功能異常，出現上腹部脹滿、早飽、惡心等胃腸道癥狀以及失眠、焦慮等神經功能癥狀[17]。白細胞介素6是由單核-巨噬細胞、成纖維細胞等分泌的一種炎癥細胞因子，可通過激活胃腸道黏膜下層的神經元刺激胃腸蠕動和分泌。但當各種原因誘導血清白細胞介素6水平升高時，可導致炎癥激活或加重，對腎上腺應激和胃腸蠕動功能產生負面影響[18]。血清白細胞介素6水平升高還與焦慮抑郁的發生密切相關，功能性消化不良患者血清白細胞介素6水平與焦慮、抑郁評分呈正相關性，可作為一種潛在標志物以診斷和提示功能性消化不良患者焦慮、抑郁的發生[19]。可見，功能性消化不良患者血清降鈣素基因相關肽、白細胞介素6表達顯著升高，神經肽S受體1表達下降[20]，通過測定三者的水平可預測治療效果。本研究結果顯示，治療后及隨訪時，治療組降鈣素基因相關肽、白細胞介素6及神經肽S受體1的改善均優于對照組(P<0.05)。提示柴胡桂枝干姜湯加減可能通過調節降鈣素基因相關肽、白細胞介素6及神經肽S受體1的表達來改善功能性消化不良肝胃不和證患者內臟高敏感性、炎性反應、不良情緒及胃腸道運動功能，改善臨床癥狀。

綜上所述，柴胡桂枝干姜湯加減治療功能性消化不良肝胃不和證可明顯提高臨床療效，改善患者內臟高敏感性、炎性反應、不良情緒及胃腸道運動功能，鞏固遠期療效，并在一定程度上體現了中醫以人為本的辨證論治理念，重視對情志的治療[21]。但本研究仍為小樣本、單中心的試驗，嚴重制約著本研究治療思路的推廣應用，今后仍需多中心、大樣本的臨床隨機對照試驗。