新型冠狀病毒肺炎重癥患者有創機械通氣的影響因素分析

韓亞坤，余德慧，黃煦晨，鄭強虎，何仁亮

深圳市第三人民醫院麻醉科，廣東深圳518112

截至2020年11月30日，世界衛生組織報告208個國家確診新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)病例超過6 000萬，死亡人數超過146萬。患者的迅速增加，尤其是重癥患者，給社會帶來巨大的經濟損失和挑戰[1]。及時有效氧療是救治新型冠狀病毒肺炎的有效手段之一，正確應用可提高氧合，改善預后[2-3]。氧療措施一般先無創，一旦發現無法滿足氧合，則應及時改有創。然而，在許多國家，有創呼吸機和重癥監護病房遠遠不能滿足重癥患者治療需要。目前有關有創機械通氣重癥患者的臨床特征的研究極少，該類患者的一般資料和診療特點有待明確。本研究擬探討重癥患者有創機械通氣的獨立危險因素，以期發掘一些客觀指標用以指導臨床診療和減少該類患者因病情加重進而采取有創機械通氣的概率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年1～11月深圳市第三人民醫院收治的43例重型和26例危重型COVID-19患者的臨床資料。根據中華人民共和國國家衛生健康委員會發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[4]對患者行臨床分型：(1)重型，符合下列任何一條：出現氣促，RR≥30次/min；靜息狀態下，指氧飽和度≤93%；動脈血氧分壓(PaO2)/吸氧濃度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，高海拔(海拔超1 000 m)地區應根據以下公式對PaO2/FiO2進行校正：PaO2/FiO2×[大氣壓(mmHg)/760]；肺部影像學顯示24～48 h內病灶明顯進展＞50%者按重型管理。(2)危重型：符合以下情況之一者：出現呼吸衰竭，且需要機械通氣；出現休克；合并其他器官功能衰竭需ICU監護治療。根據氧療措施是否有創機械通氣分為有創機械通氣組(氣管插管)22例和非有創通氣組(經鼻導管高流量吸氧或無創通氣)47例。本研究已通過醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 本研究依據深圳重癥(重型/危重型)新型冠狀病毒肺炎診療指引(共識版)[5]采取具體診療措施：首先抗病毒藥和中醫藥使用是在國家指南的基礎上個體化應用。其次應盡早開始氧療，首選鼻導管吸氧，流量1～5 L/min，及時評估呼吸窘迫和(或)低氧血癥是否有緩解；若250 mmHg≤PaO2/FiO2＜300 mmHg，則改為經鼻高流量吸氧，流量40～50 L/min，吸 入 氧 濃 度0.60～0.80；若200 mmHg≤PaO2/FiO2＜250 mmHg，則改為無創通氣，繼續觀察2 h，若氧合無改善，呼吸窘迫仍然存在甚至惡化，應及時行氣管插管，改為有創機械通氣。病情進展加重期，尤其是出現“炎癥風暴”時，可適量使用糖皮質激素，劑量甲潑尼龍0.5～1.0 mg/(kg·d)，療程3～5 d。必要時予胸腺法新等免疫支持治療。

1.3 觀察指標 通過電子病歷系統收集觀察指標。(1)基本信息：性別、年齡、BMI、高血壓病史、糖尿病病史、胸部CT；(2)實驗室檢查基線值：肌酐、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、凝血酶原時間(PT)、白蛋白、血紅蛋白、CD4+T和CD8+T淋巴細胞；(3)診療方案：病程1周內中藥清肺排毒湯[4]、洛匹那韋/利托那韋、激素和胸腺法新使用情況、無創通氣、輸血史。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0統計軟件，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。計數資料以頻數(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素及多因素Logistic回歸分析有創通氣的獨立危險因素。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料 胸部CT重型與危重型患者主要表現為雙肺多發混合密度灶，肺外周及中心均有累及，危重型以雙肺彌漫性分布的實變影為主，呈“白肺”表現，有時可伴有少量胸腔積液，見圖1和圖2。兩組患者的年齡、基線白蛋白，病程1周內未使用清肺排毒湯或洛匹那韋/利托那韋、有輸血史比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般臨床資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般臨床資料比較[±s，例(%)]

指標性別男女年齡(歲)BMI(kg/m2)高血壓糖尿病基線肌酐(mmol/L)ALT(μ/L)AST(μ/L)PT(s)基線白蛋白(g/L)基線血紅蛋白(g/L)CD4+T淋巴細胞(%)CD8+T淋巴細胞(%)1周未服用清肺排毒湯1周未服用洛匹那韋/利托那韋1周未使激素1周未使胸腺法新無創通氣有輸血史有創通氣組(n=22)16(72.73)6(27.27)63.05±8.84 24.19±3.38 10(45.45)6(27.27)74.09±34.79 27.89±15.45 42.43±25.26 12.32±0.84 37.76±4.45 134.73±20.17 33.21±11.30 19.76±6.49 16(72.73)17(77.27)11(50.00)14(63.64)13(59.09)14(63.64)非有創通氣組(n=47)28(59.57)19(40.43)56.55±11.85 25.22±3.47 13(27.66)10(21.28)70.94±22.65 34.17±19.05 38.92±20.01 12.24±0.76 40.43±4.46 136.06±15.62 34.93±10.40 20.66±6.57 11(23.40)15(31.91)29(61.70)28(59.57)20(42.55)6(12.77)t/χ2值1.12-2.29 1.16 2.14 0.30-0.45-1.23 0.57 0.35 2.31 0.30 0.63 0.53 15.3 12.4 0.84 0.10 1.64 18.8 P值0.29 0.03 0.25 0.14 0.58 0.65 0.22 0.57 0.73 0.02 0.76 0.53 0.60 0.001 0.001 0.36 0.75 0.20 0.001

圖1 重型CT主要影像表現

圖2 危重型CT主要影像表現

2.2 有創通氣的獨立危險因素單因素Logistic回歸分析結果顯示：年齡、基線白蛋白、病程1周內未使用清肺排毒湯或洛匹那韋/利托那韋、有輸血史是有創通氣的相關因素(P＜0.05)。將單因素分析中P＜0.05的因素帶入多因素Logistic回歸模型，結果顯示：病程1周內未使用清肺排毒湯或洛匹那韋/利托那韋、有輸血史為新型冠狀病毒肺炎重癥患者有創通氣的獨立危險因素(P＜0.05)，見表2。

表2 有創通氣獨立危險因素的Logistic回歸分析

3 討論

COVID-19傳播能力強，傳播范圍廣，人群普遍易感，有15%～31.7%會在短時間內出現呼吸窘迫、低氧血癥，進展為重癥患者[6-8]。及時正確選擇無創或有創機械通氣將是救治重癥患者的重要手段[9-10]。有些患者病情惡化，由無創可能過渡到有創機械通氣。但有創機械通氣一方面占用有限的呼吸機和ICU醫護資源，另一方面可帶來相關并發癥，包括呼吸機相關肺損傷、血流動力學不平穩、喉氣管狹窄，亦會增加飛沫噴濺和感染擴散的風險[11-12]。本研究顯示重癥患者無創通氣應用率為47.8%，有創機械通氣應用率為31.9%；而武漢大學中南醫院報道的重癥患者無創通氣應用率為41.7%，有創機械通氣應用率為47.2%[13]；這提示不同的醫療中心有創機械通氣應用率并不相同。如何減少重癥患者由無創通氣過渡到有創機械通氣，從臨床診療資料中分析出有意義的指標來改善預后將是很有意義的課題。

洛匹那韋/利托那韋是復方制劑，其中洛匹那韋是一種HIV天冬氨酸蛋白酶抑制劑，可以阻斷多聚蛋白的分裂，導致產生未成熟的、無感染力的病毒顆粒；而利托那韋可抑制肝細胞色素P450酶介導的洛匹那韋代謝，從而產生更高效應室濃度的洛匹那韋。本研究顯示1周內使用抗艾滋病病毒藥洛匹那韋/利托那韋可減少重癥患者有創機械通氣率，這提示該藥可抑制新型冠狀病毒增殖，進而阻滯病情惡化進展，其機制可能與其抑制新型冠狀病毒多聚蛋白分裂，進而阻斷其增殖周期有關[14-15]。這與一項研究采用洛匹那韋/利托那韋聯合利巴韋林治療SARS患者較單用利巴韋林既減少呼吸窘迫綜合征和病死率，又減少病毒載量的結果相似[16]，即洛匹那韋/利托那韋可抑制單鏈RNA冠狀病毒SARS和COVID-19的增殖。但根據一項最新隨機對照研究顯示，在COVID-19中接受洛匹那韋/利托那韋治療者較對照組并無減少并發癥、病毒載量和加速康復[17]。分析不同研究結果原因可能是后者未采用盲法研究，未精確調控洛匹那韋谷峰濃度，未考慮激素應用情況和未按照基線病毒載量大小先分層再隨機，這些混雜因素可導致研究結果有一定程度的偏差。

本研究顯示病程1周內未使用中藥清肺排毒湯可增加重癥患者有創機械通氣率，這提示及時使用中醫藥抗病毒有一定效果，可阻斷病情進一步發展；其機制可能與其不僅可以抑制病毒增殖，還可通過調節免疫應答來阻斷炎癥風暴，進而促進身體修復有關[18-19]。最新一項研究清肺湯在治療701例新型冠狀病毒肺炎確診患者的結果提示：治愈出院130例，臨床癥狀消失51例，好轉268例，穩定未加重212例，即超過90%的患者病情未進一步加重[20]。本研究與上述研究結果較一致，這提示清肺湯可阻滯新型冠狀病毒肺炎進一步惡化。其實本次疫情展現了中西醫結合可優勢互補，即西醫局部滅活病毒聯合中醫藥改善整體體質發揮協同抗病毒作用[21]。

盡管本研究顯示輸血與重癥患者有創機械通氣率增加顯著相關，但不能簡單理解為因果關系，可能是患者本身炎癥反應無法控制，導致肺臟損壞嚴重和造血系統受抑制及破壞增加，進而采取有創機械通氣和輸血診療措施。本研究尚有一定局限性，例如樣本量少，單中心、回顧性而非前瞻性研究；本研究還未收集抗病毒藥及中西藥聯合使用的詳盡信息，例如聯合利巴韋林或瑞德西韋，以及洛匹那韋/利托那韋與中藥清肺排毒湯聯合應用的具體細節；也未收集到一些新療法如恢復期患者血漿輸注等；上述問題可導致選擇或信息偏倚。故未來尚需要更多前瞻性、多中心和隨機對照的高質量研究來確認或排除本研究治療手段的獲益性。

綜上所述，病程1周內及時使用清肺排毒湯和洛匹那韋/利托那韋，可阻滯新型冠狀病毒肺炎病情進展，減少重癥患者由無創過渡到有創機械通氣。