高強度他汀對急性冠狀動脈綜合征患者血小板聚集率的影響

毛萍+周小瓊+周李濤+唐禮江

[摘 要] 目的 比較不同劑量阿托伐他汀對急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者血小板功能的影響。方法 50例ACS患者隨機分為觀察組（阿托伐他汀40mg/d，n=25）、對照組（阿托伐他汀20mg/d，n=25）。兩組分別在給藥前，負荷300mg氯吡格雷后2小時，服藥后10天取一次靜脈血行血小板聚集實驗，最大聚集率（Maximum aggregation rate of platelet，MARP）用%表示。結果 服藥前觀察組和對照組1μmol/L和2μmol/L的二磷酸腺苷（adenosine diphosphate， ADP）誘導的MARP分別為（61.67±9.65）% vs （65.55±5.54）%；（70.50±7.01）% vs （61.33±7.89）%。口服他汀治療2小時后，觀察組、對照組1μmol/L和2μmol/L的ADP誘導的MARP明顯下降至（39.00±11.45）% vs （31.00±10.16）%；（47.00±8.67）% vs （44.50±10.09）%（P<0.05）。口服他汀治療10天后，1μmol/L和2μmol/L的ADP誘導的MARP進一步下降至（35.67±7.12）% vs （21.67±6.68）%；（38.33±9.16）% vs （32.83±5.34）%，與基線及口服2小時后相比差異有統計學意義（P<0.05）。與對照組比較，觀察組口服2小時后與10天后1μmol/LADP誘導的MARP差異有統計學意義（P<0.05）；與對照組比較，觀察組基線值與10天后2μmol/LADP誘導的MARP差異有統計學意義（P<0.05）；但兩組患者1μmol/L和2μmol/L ADP誘導的MARP均<50%。結論 與20mg阿托伐他汀比較，ACS患者服用40mg阿托伐他汀后，短期內可減弱氯吡格雷對血小板聚集的抑制作用，但未發生殘余血小板高反應。

[關鍵詞] 急性冠狀動脈綜合征；阿托伐他汀；氯吡格雷；血小板聚集

中圖分類號：R5414；R972+6 文獻標識碼：A 文章編號：1009-816X（2016）06-0443-03

他汀和氯吡格雷是治療急性冠狀動脈綜合征（ACS）的主要藥物之一。Park等[1]指出阿托伐他汀可以消弱氯吡格雷抗血小板聚集的能力，并且兩者間競爭性抑制關系可能與藥物濃度相關。本研究采用隨機、對照的方法，探討ACS患者服用不同劑量阿托伐他汀對氯吡格雷抗血小板作用的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料：2011年1月至2011年5月我科診斷為ACS患者50例。主要排除標準為年齡>75歲，有嚴重出血傾向，活動性消化性潰瘍，急性心力衰竭，1年內患腦出血，有服用氯吡格雷或他汀的禁忌證，嚴重肝腎功能不全。隨機分為觀察組（阿托伐他汀40mg/d，n=25）、對照組（阿托伐他汀20mg/d，n=25）。記錄兩組患者性別、年齡、吸煙等情況。同時記錄血清甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），用藥情況如血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）以及患者診斷為急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、不穩定性心絞痛（UA），急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。每位患者均簽署知情同意書，本研究已通過倫理委員會倫理審查。兩組性別構成、年齡、血脂等情況相似，見表1。

1.2 方法：入院后給予氯吡格雷（商品名波立維，賽諾菲-安萬特民生制藥有限公司）負荷量300mg隨后75mg/d的抗血小板治療，觀察組服用阿托伐他汀（商品名立普妥，輝瑞公司）40mg/d，對照組服用阿托伐他汀20mg/d，患者均接受ACS常規治療。

1.3 觀察指標：兩組分別在給藥前，負荷300mg氯吡格雷后2小時，給藥治療后10天取一次靜脈血行血小板聚集實驗。血小板聚集實驗由N6K智能血小板聚集儀（北京普利生）掃描計血小板聚集曲線，測最大聚集率用%表示。ADP由美國biopool公司提供。具體操作步驟如下：用被檢血液制備富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）放入測定孔內，立即加入一定量的血小板聚集誘導劑，血小板發生聚集反應。測定時間多選定在4～5min。根據血小板的聚集程度和反應時間儀器逐漸描記出血小板聚集曲線。測定結束，可以得出包括血小板聚集曲線和最大聚集率MARP等指標。電腦打印出測試結果。

1.4 統計學處理：應用SPSS12.0統計軟件進行資料分析，計量資料用（x -±s）表示，組內比較均采用t檢驗，組間比較采用方差分析q檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

與基線比較，口服2小時后觀察組、對照組1μmol/L和2μmol/LADP誘導的MARP差異性有統計學意義（P<0.05）；與基線比較，口服10天后觀察組、對照組1μmol/L和2μmol/LADP誘導差異有統計學意義（P<0.05）；與口服2小時后比較，口服10天后觀察組、對照組1μmol/L和2μmol/LADP誘導的MARP差異性有統計學意義（P<0.05）；與對照組比較，觀察組口服2小時后與10天后1μmol/LADP誘導的MARP差異有統計學意義（P<0.05）；與對照組比較，觀察組基線值與10天后2μmol/LADP誘導的MARP差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

3 討論

研究表明[2，3]氯吡格雷為前體藥，需經過肝細胞P450 3A4代謝后才能活化后與血小板P2Y12受體結合，而阿托伐他汀也通過肝細胞P450 3A4代謝[4]，因此，兩者間可能存在競爭性抑制，進而影響氯吡格雷抑制抗血小板的作用。研究發現[5]阿托伐他汀和氯吡格雷合用組較單用氯吡格雷組CD62P明顯下降，提示兩者合用抑制氯吡格雷抗血小板活性。Park等[1]發現阿托伐他汀與氯吡格雷合用可增高殘余血小板活性，而非CYP3A4代謝的他汀與氯吡格雷合用則不改變血小板活性。此后，多項臨床研究對于大劑量阿托伐他汀是否減弱氯吡格雷抑制血小板活性并無定論[6～8]。本文比較20mg/d和40mg/d阿托伐他汀是否對氯吡格雷抑制血小板活性有影響，與20mg阿托伐他汀相比，40mg/d阿托伐他汀短期內可減弱氯吡格雷抗血小板作用，40mg/d阿托伐他汀口服2小時后MARP顯著下降，且口服10天后MARP進一步下降，差異有統計學意義；40mg或20mg阿托伐他汀與氯吡格雷同時服用，兩組患者均未出現MARP>50%即殘余血小板高反應現象，提示40mg阿托伐他汀對氯吡格雷抗血小板作用影響微弱。氯吡格雷與阿托伐他汀聯合應用未引起不良藥物相互作用的機制可能與多方面因素有關。有研究表明殘余抗血小板活性與CYP3A4基因多態性相關[9]，分為基因快代謝型、慢代謝型，不同基因代謝型對藥物代謝反應程度不一致，血藥濃度往往也不同，進而影響阿托伐他汀與氯吡格雷之間的競爭作用。本研究中阿托伐他汀劑量分別為20mg/d、40mg/d，符合國人的一般用藥標準和習慣，結果顯示，此劑量阿托伐他汀不會減弱氯吡格雷的抗血小板作用，但更高劑量的阿托伐他汀及長療程服用阿托伐他汀是否會導致不良藥物相互作用尚需進一步探討。

總之，目前指南推薦ACS患者強效降脂，而高劑量阿托伐他汀強化降脂治療后，短期并未影響氯吡格雷的抗血小板作用。

參考文獻

[1]Park Y， Jeong YH， Tantry US， et al. Accelerated platelet inhibition by switching from atorvastatin to a non-CYP3A4-metabolized statin in patients with high platelet reactivity （ACCEL-STATIN） study[J]. Eur Heart J，2012，33（17）：2151-2162.

[2]Liu C， Chen Z， Zhong K， et al. Human Liver Cytochrome P450 Enzymes and microsomal thiol methyltransferase are Involved in the stereoselective formation and methylation of the pharmacologically active metabolite of clopidogrel[J]. Drug Metab Dispos，2015，43（10）：1632-1641.

[3]Lau WC， Welch TD， Shields T， et al. The effect of St John's Wort on the pharmacodynamic response of clopidogrel in hyporesponsive volunteers and patients： increased platelet inhibition by enhancement of CYP3A4 metabolic activity[J]. J Cardiovasc Pharmacol，2011，57（1）：86-93.

[4]Hukkanen J， Puurunen J， Hyotylainen T， et al. The effect of atorvastatin treatment on serum oxysterol concentrations and cytochrome P450 3A4 activity[J]. Br J Clin Pharmacol，2015，80（3）：473-479.

[5]Mizuma A， Iijima K， Kohara S， et al. Effect of atorvastatin co-treatment on inhibition of platelet activation by clopidogrel in patients with ischemic stroke[J]. Int J Stroke，2015，10（8）：E90-91.

[6]Leoncini M， Toso A， Maioli M， et al. Pharmacodynamic effects of adjunctive high dose atorvastatin on double dose clopidogrel in patients with high on-treatment platelet reactivity depending on diabetes mellitus status[J]. J Thromb Thrombolysis，2014，37（4）：427-434.

[7]Leoncini M， Toso A， Maioli M， et al. High-dose atorvastatin on the pharmacodynamic effects of double-dose clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary interventions： The ACHIDO （Atorvastatin and Clopidogrel HIgh DOse in stable patients with residual high platelet activity） study[J]. JACC Cardiovasc Interv，2013，6（2）：169-179.

[8]Verdoia M， Nardin M， Sartori C， et al. Atherosclerosis Study Group. Impact of atorvastatin or rosuvastatin co-administration on platelet reactivity in patients treated with dual antiplatelet therapy [J]. Atherosclerosis，2015，243（2）：389-394.

[9]Itkonen MK， Tornio A， Neuvonen M， et al. Clopidogrel has no clinically meaningful effect on the Pharmacokinetics of the organic anion transporting polypeptide 1B1 and Cytochrome P450 3A4 Substrate Simvastatin[J]. Drug Metab Dispos，2015，43（11）：1655-1660.

（收稿日期：2016-6-27）