三唑類抗深部真菌藥臨床藥學進展探究

余文飛

【摘要】近年來，臨床中為滿足抗深部真菌感染實際需求，抗深部真菌藥物在低毒、高效以及廣譜方面加大了研究力度。在對兩性霉素B劑型改進的基礎上實現了脂質型制劑的研制，使得腎毒性以及發熱等即刻反應明顯緩解。特別是三唑類抗真菌藥物，實現了氟康唑等化學結構的優化，效果確切。基于此，文章將三唑類抗深部真菌藥作為主要研究對象，重點闡述臨床藥學的研究進展。

【關鍵詞】三唑類;抗深部真菌藥;臨床藥學;進展

【中圖分類號】R96 【文獻標識碼】A 【DOI】10.12332/j.issn.2095-6525.2021.03.239

1? 三唑類抗深部真菌藥概述

根據化學結構，可將唑類劃分成咪唑類與三唑類兩種。而以抗真菌作用為劃分標準則可分成三代，三唑類根據抗真菌作用則可分成兩代。

1.1咪唑類

目前，三唑類已經逐步替代了咪唑類抗深部真菌藥物。咪唑類抗真菌藥物因抗菌活性不高，很多國家僅在淺部真菌疾病中使用外用劑型，而未將其應用于全身[1]。特別是酮康唑，因存在嚴重的不良反應，用于全身治療的情況也十分少見。

1.2三唑類

一般來講，唑類抗真菌藥物可對真菌細胞膜產生直接作用，具體指的就是對細胞色素加以抑制產生的羊毛固醇堆積以及缺少麥角固醇，進而使得真菌的細胞膜結構以及功能出現障礙，將抗真菌的功效充分發揮出來。在常人體內均有細胞色素 ，而三唑類與咪唑類藥物相比，其選擇 的能力更強，因而肝臟等器官所產生的不良反應少。

氟康唑是最常見的三唑類藥物，且被廣泛應用于臨床治療中，尤其是防治白色念珠菌感染方面，被作為治療全身白色念珠菌感染疾病最常使用的藥物。與此同時，針對葡萄牙念珠菌與熱帶念珠菌等，對氟康唑使用后可顯著增強抗菌活性。目前，侵襲性曲霉菌病以及非白色念珠菌感染的臨床發病率顯著提高，在更新第一代三唑類藥物結構后，成功研制了雷氟康唑、伏立康唑等藥物[2]。

伏立康唑在第二代三唑類藥物中應用價值最高，具有極強的抗菌活性，在治療嚴重侵襲性念珠菌感染方面的效果優良。但在白色念珠菌感染治療中，雖使用伏立康唑治療相對安全，但在藥物互相作用以及不良反應方面，與氟康唑相比并不理想。

2? 氟康唑臨床藥學研究進展

2.1 化學特性

氟康唑屬于低脂溶性藥物，較之于高脂溶性（伊曲康唑）唑類藥物，其化學結構的分配性理想。究其原因，氟康唑的分子量不大，且2位中心C存在羥基，因而水溶性明顯增加。且2位羥基三唑類的藥效學能夠使真菌選擇性增強，因而對于人體的毒性很小，一般經過腎臟即可排泄，較之于其他的三唑類藥物，和藥物發生作用的情況極少[3]。

2.2 給藥方案

因氟康唑具有較長的半衰期，所以在給藥方面可使用負荷量。一般情況下，成人患系統性念珠菌感染以后，首次用藥為400毫克，以后的每天用藥劑量在200～400毫克之間，且每天僅使用一次，治療時間不少于4周。即便臨床癥狀有所緩解，也必須持續治療2周。此藥物經口服可完全吸收，而且每天的服用劑量和靜脈推注給藥劑量相同，所以可在靜脈給藥以后轉為口服給藥。

2.3 藥效學

氟康唑的廣譜抗真菌效果明顯，特別是在白色念珠菌等方面的抗菌活性突出。此外，對于皮炎芽生菌以及隱球菌等的抗菌效果也十分理想。

2.4 不良反應

在眾多三唑類抗深部真菌藥物中，氟康唑的安全性較高，不良反應發生率一般在10 %? ～ 16%之間。不良反應主要體現在消化道反應、肝毒性、過敏反應等方面。

3? ?伏立康唑臨床藥學研究進展

3.1 藥動學

伏立康唑分為靜脈給藥與口服兩種形式，口服給藥的生物利用度超過96%，而吸收情況會受食物影響，此藥物一般通過肝臟代謝[4]。

3.2 給藥方案

伏立康唑代謝的可飽和性明顯，因而在調整臨床給藥方案的時候，所需注意的是，當藥物劑量為200毫克的情況下應以米氏動力學為參考。而伏立康唑半衰期和劑量存在一定關聯，在服用200毫克以后，其半衰期是六小時，因而對患者體內蓄積藥量的預測不應以線性動力學為參考依據計算。

對伏立康唑的使用需每天服用兩次，每次劑量為400毫克。在用藥后的24小時之內，血藥濃度與穩態濃度接近，若不采用負荷量而是只保證每天服用兩次且每次劑量為200毫克，則需要六天才能夠滿足穩態濃度的標準。

3.3 藥效學

與氟康唑、伊曲康唑相比，伏立康唑的抗真菌活性更強，能夠有效殺滅煙曲霉、黃曲霉和黑曲霉等等。在美國已將伏立康唑作為侵襲性曲霉病的首要治療藥物[5]。

3.4 不良反應

將伏立康唑應用于臨床試驗中發現，不良反應主要體現在惡心嘔吐、發熱、視覺障礙、頭痛、腹瀉以及皮疹等方面。另外，有接近30%患者在使用伏立康唑以后會出現視力模糊、視覺變化、色覺改變以及畏光等情況。而視覺障礙一般是輕度，很少有患者因此不良反應而停藥。對于視覺障礙的不良反應則和高血藥濃度以及劑量存在直接關聯。

4? 結束語

綜上所述，在此研究中選擇三唑類抗深部真菌藥作為研究重點，針對三唑類藥物中使用最多的氟康唑和伏立康唑展開了臨床藥學研究，在了解其化學特性、藥動學、藥效學、給藥方案以及不良反應的基礎上，可為臨床使用提供必要幫助。

參考文獻：

[1]王汝龍.三唑類抗深部真菌藥的臨床藥學進展[J].臨床藥物治療雜志，2017，5（1）：1-7.

[2]詹瑩，疏楠，郭楠， 等.三氮唑類抗真菌藥的治療藥物監測研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學，2014，19（6）：706-711.

[3]陳青連，姚振，萬超.三唑類抗真菌藥物泊沙康唑注射液無菌檢查方法研究[J].中國藥業，2020，29（17）：63-67.

[4]方利敏，汪流偉，熊丹， 等.三唑類農藥及其金屬配合物對病原真菌抑制效果研究[J].生物災害科學，2020，43（1）：19-25.

[5]普文申.他克莫司、環孢素與三唑類抗真菌藥的代謝及藥物相互作用[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2019，28（1）：63-67.