不對稱有機催化合成軸向手性化合物

郭 煜

（溫州大學 化學與材料工程學院，浙江 溫州 325035）

軸向手性化合物與具有中心手性的分子不同，其缺乏立體異構中心，是由4個基團圍繞手性軸非平面排列導致鍵旋轉受阻產生的對映異構體[1]。其在有機催化劑、手性配體、藥物分子和天然產物中普遍存在。自BINAP被開發作為過渡金屬催化不對稱反應的主要軸向手性配體以來，許多帶有軸向手性骨架的有效配體被合成，并廣泛應用于過渡金屬介導的不對稱催化反應[2]。盡管可以使用外消旋體的常規手性拆分來構建光學純的軸向手性化合物，但不對稱催化滿足了高效率和經濟價值的要求。因此通過有機催化構建結構多樣的軸向手性骨架仍然是合成化學領域的前沿課題[3]。

1 動態動力學拆分策略

外消旋體的（動態）動力學拆分是近幾十年來合成手性化合物最有效、最可靠的方法之一。在2010年，Miller的小組利用動態動力學拆分的辦法通過三肽催化的對映選擇性溴化，成功地獲得軸向手性雙芳基[4]。溴不對稱地引入鄰位，阻礙了軸的旋轉，導致對映體的分離（Scheme 1）。

Scheme 1

2,2′-二羥基-1,1′-聯萘（BINOL）[5]、2-氨基-2′-羥基-1,1′-聯萘（NOBIN）[6]和1,1′-聯萘-2,2′-二胺（BINAM）衍生物是不對稱催化和手性催化劑制備中必不可少的軸向手性雙芳基。有機催化動力學拆分被用于構建這些主要骨架，并在這一領域取得出重大突破。在2013年，譚斌課題組通過Br?nsted酸催化亞胺生成和轉移氫化級聯過程完成了對映體選擇性的動力學拆分（Scheme 2）[7]。

Scheme 2

2 去對稱化策略

內消旋體或前手性體的對映選擇性去對稱化涉及到軸向手性骨架的構建，在有機合成中是一個非常有價值的轉變，因為它打破了分子的對稱性，而不包含新的立體中心[8]。根據Akiyama的文獻報道，由CAP 9催化的去對稱溴化反應提供了優異對映選擇性的軸手性多取代雙芳基(aS)-10 （Scheme3）[9]。

在2016年，譚斌課題組報道了軸向手性N-芳基脲類的不對稱合成，通過有機催化去甲基化1-芳基三唑二酮（ATADs）進行，沒有動力學拆分過程（Scheme 4）[10]。這項工作代表了一種方便的去對稱方法，一個有趣的類軸向手性razo衍生物具有優良的遠程對映控制。

Scheme 3

Scheme 4

3 環化策略

環化反應通常用于構建軸向手性化合物，因為大多數對映異構體在手性軸上至少含有一個芳香環。軸向手性芳基吡咯作為必需單元廣泛存在于天然產物、生物活性實體和配體中。構建吡咯的最常見方法之一是Paal-Knorr反應，通過酸介導的脫水環化將胺與1,4-二酮轉化為吡咯。譚斌課題組通過深入研究和不斷地優化條件，所有被測底物都得到了良好的結果。在溶劑從CCl4/環己烷轉變為CCl4/EtOH （Scheme 5）[11]后，產物從(aR)-19轉移到其相反的對映體，表明所需的芳基吡咯形成可能經過烯胺16，然后是酸催化的脫水環化。此工作提出了一種通過對映選擇性Paal-Knorr反應獲得對映體純芳基吡咯的通用和有效的方法。

Scheme 5

4 加成策略

炔基修飾是合成烯烴最常用的方法之一。簡單苯乙烯是化學合成和催化的主要基石。譚斌課題組首先重點研究了1,3-二酮和2-碘苯丙醛之間的加成反應[12]。經過優化條件，選擇手性仲胺22作為催化劑，在苯環上具有不同取代基的3-芳基炔烴21產生了中等至良好的軸向手性苯乙烯 （Scheme 6）。除了1,3-二酮、1,3-酮酯和丙二腈作為親核試劑外，還能有效地生成(aR)-23，效果良好。

Scheme 6

5 直接芳基化策略

通過金屬催化的交叉偶聯和氧化來直接構建手性軸是不對稱合成阻轉異構體的最常用方法。相比之下，只有少數有機催化的例子被報道。在2013年，KURTI[13]和LIST[14]組分別報道了通過CPA催化的N,N-二芳酰肼的[3,3]-重排不對稱合成對映體(aS)-BINAM衍生物，這兩個突出的工作為通過有機催化劑促進的手性軸的直接形成來實際構建雙芳烴鋪平了道路。

除了分子內重排外，分子間親核芳香取代是另一種直接芳基化方法。譚斌課題組用CPA作催化劑，將酯基納入醌骨架，以解決對映選擇性控制和產品軸向旋轉限制的挑戰[15]。在最佳條件，BINOL衍生的CPA 24被發現是得到 (aR)-25對映選擇性93%的催化劑（Scheme 7）。

Scheme 7

6 其他策略

1,1-螺二吲哚作為一種特殊的對稱螺環骨架，已成為軸向手性有機催化劑和配體的重要骨架之一。這兩個環1,1-螺偏烷位于垂直平面上，通過σ鍵在第四系中心剛性連接。這種結構特征使得軸向手性1,1-螺環烷不可能消旋。譚斌課題組開發了一種CPA催化的環化反應，用于以對映體純形式不對稱合成（Scheme 8）[16]。26的環化在120 ℃時得到高產率和高對映選擇性的(aS)-28。

Scheme 8

7 結 論

軸向手性化合物由于其在天然產物的全合成、藥物發現和不對稱催化等方面的廣泛應用，近年來受到了廣泛的關注。除了手性拆分和過渡金屬催化反應外，包括氫鍵催化和共價催化在內的多種有機催化反應是手性骨架對映選擇性構建的有力和經濟可行的工具。然而，大量軸向手性骨架仍然缺乏有效的制備方法，特別是不對稱有機催化方法。化學家們希望發現一些新的反應涉及概念上的新合成化學，同時，開發一些具有軸向手性的新型骨架，作為藥物發現領域的不對稱催化或先導化合物領域中有用的手性配體/有機催化劑。有機催化和軸向手性之間的相互促進將導致它們快速發展。