復發(fā)的抗NMDAR受體腦炎合并全脊髓炎1 例報告

李艾帆， 李永芳， 王玉香， 燕 燕， 王煥婷， 崔傳舉

自身免疫性腦炎(antibody-mediated encephalitis，AE)是一類以顯著神經精神癥狀為特征的神經系統(tǒng)非感染性疾病，它的發(fā)病與針對神經元表面蛋白、離子通道和受體的抗體密切相關[1，2]。抗 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體腦炎是最常見的抗體介導的自身免疫性疾病，2005 年首次由 Vitaliant 等報道[3]。抗 NMDA 受體腦炎患者中15% ～ 25% 會出現復發(fā)[4]。抗 NMDA 受體抗體腦炎患者復發(fā)通常表現為典型腦炎癥狀的部分癥狀[5]，合并脊髓炎的報道數量不多，資料有待充實，因此本文就我院診治的1例復發(fā)型抗NMDAR腦炎合并全脊髓炎病例進行報道。

1 臨床資料

患者張某某，女，21歲，主因“雙上肢麻木、言語不清、行走不穩(wěn)4 m”以“腦卒中？”于201年2月15日10：45收入院。患者于4 m前無明顯誘因前開始出現右手食指麻木感，麻木癥狀逐漸延及整個右上肢，伴有肢體抖動震顫，無發(fā)熱、頭暈頭痛。3 m前出現言語不清，鼻音明顯，但無吞咽困難及飲水嗆咳。2 m前出現左手指麻木，逐漸至整個上肢，程度較右側輕，自覺雙下肢乏力，行走不穩(wěn)，向右側傾斜明顯，癥狀持續(xù)存在。在當地醫(yī)院行MRI提示顱內多發(fā)病灶，頸椎MRI未見異常。發(fā)病以來，患者意識清，精神差，進食正常，大小便正常，體重無下降。既往體健，無家族史。入院查體：血壓100/56 mmHg，體胖，心肺腹檢查無異常，雙下肢無水腫。神經系統(tǒng)查體：意識清，構音欠清，高級智能正常，右利手；左眼外展不全，露白約2 mm，咽反射遲鈍，懸雍垂左偏，伸舌左偏，余顱神經檢查未見異常；四肢肌容積、肌張力正常，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力5-級；雙上肢指鼻試驗欠準，下肢跟膝脛欠穩(wěn)，輪替試驗正常，Romberg征陽性；雙側腱反射()，雙掌頜反射陽性；雙側肢體霍夫曼征陽性，左側查多克征弱陽性；深淺感覺正常；腦膜刺激征陰性。血常規(guī)：淋巴細胞數 3.42 ×109/L，同型半胱氨酸 29.8 μmol/L；余肝腎功能、甲功三項、傳染病篩查、凝血功能、抗核抗體譜、腫瘤篩查等大致正常。輔助檢查：胸部CT未見異常。

肝膽胰脾腎及盆腔彩超未見異常(未發(fā)現畸胎瘤)。頭部MRI(太康縣人民醫(yī)院，2019-2-13)：雙側額葉、頂枕葉、橋腦、小腦多發(fā)異常信號；頸椎MRI(太康縣人民醫(yī)院，2019-2-13)：未見異常。復查頭部MRI平掃+增強(2019- 2 -18，鄭州市第一人民醫(yī)院)：腦橋、小腦、中腦、丘腦斑點狀、曲線狀強化，考慮脫髓鞘病變，如CLIPPERS綜合征(類固醇激素反應性慢性淋巴結細胞性炎癥伴腦橋血管周圍強化癥)可能，建議治療后復查(見圖1)；腦MRA未見明顯異常。腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)壓力220 mmH2O，外觀清亮，壓頸壓腹通暢。常規(guī)：白細胞6×106/L，紅細胞計數4×106/L，Pandy試驗弱陽性(+-)；生化：氯 113.3 mmol/L，葡萄糖 3.55 mmol/L，腦脊液蛋白 22 mg/dl；抗酸染色、墨汁染色陰性。CSF及血NMDA-R-Ab陽性1∶100。腦電圖：中度彌散異常腦電圖，右額顳陣發(fā)性慢波，顳區(qū)著，雙額非同步慢波活動。診斷為自身免疫性腦炎(抗NMDA受體腦炎)。治療及病情變化：入院后4 d給予激素沖擊，甲強龍1000 mg，3 d后劑量減半，依次3 d遞減，同時給予改善循環(huán)、保護胃粘膜、維持電解質平衡等治療，入院后8 d患者頭暈行走不穩(wěn)癥狀明顯好轉，家人攙扶下可行走；治療20 d，患者神清，精神一般，仍行走時覺頭暈，言語不利減輕，無惡心、嘔吐，無頭痛，進食水可，睡眠可，大小便正常。查體：血壓120/70 mmHg，心肺腹查體無異常。神經系統(tǒng)查體：意識清，構音欠清，高級智能正常，右利手；左眼外展似不全，下視欠充分，咽反射遲鈍，懸雍垂左偏，伸舌左偏，余顱神經檢查未見異常；四肢肌容積、肌張力正常，雙側肢體肌力5級；雙上肢指鼻試驗、下肢跟膝脛欠穩(wěn)準，輪替試驗正常，Romberg征陽性；雙側腱反射()，雙掌頜反射陽性；深淺感覺正常；雙側肢體霍夫曼征陽性，左側病理反射陽性；腦膜刺激征陰性。病情相對平穩(wěn)，可單獨行走，要求出院。出院后一直口服激素治療，逐漸減量，未復查頭部核磁。

圖1 2019 年 2月18 日頭部MRI平掃 Flair像及增強

2020年5月27日因“言語不清，行走困難3 m”為主訴入院，3 m前患者因懷孕自行停服激素后逐漸出現言語不清，說話斷斷續(xù)續(xù)，伴雙下肢無力，行走不穩(wěn)，左右搖晃，不能獨自行走，伴頭暈無復視，無發(fā)熱及大小便障礙，1 w前行人工引產后到我科住院。入院查體：體溫36.4 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓100/64 mmHg，心肺腹檢查無異常。神經系統(tǒng)查體：神清，智能正常，構音不清，言語含糊，余顱神經無異常，雙上肢肌力5級，雙下肢肌力4級，雙側腱反射活躍()，雙側病理征陽性。雙上肢指鼻欠準，快復輪替正常，雙下肢跟膝脛欠穩(wěn)，Romberg征不能完成，走路步基寬。輔助檢查：頭部MRI+脊髓平掃+增強掃描(2020-5-29，鄭州市第一人民醫(yī)院)：橋腦、雙側小腦半球及脊髓全段異常信號，考慮炎性脫髓鞘病變(見圖2、圖3)。腦電圖：異常腦電圖，間歇期各導聯(lián)可見少量中幅彌漫性慢波活動。腦脊液壓力120 mmH2O，外觀清亮，壓頸壓腹通暢。常規(guī)：細胞數正常，Pandy試驗弱陽性(+-)；生化：腦脊液蛋白 42 mg/dl；抗酸染色、墨汁染色陰性。CSF自身免疫性抗體：NMDA-R陽性1∶10。血自身免疫性抗體：NMDA-R陰性，余為陰性。血、尿、生化全項大致正常。診斷為自身免疫性腦炎(抗NMDA受體腦炎)。治療及病情變化：入院3 d，給予激素沖擊，3 d減半，患者言語欠清、走路不穩(wěn)，12～16 d，加用人免疫球蛋白30 g靜滴，雙下肢無力行走不穩(wěn)明顯好轉，30 d，加用免疫抑制劑嗎替麥考酚酯膠囊0.5g口服，QD，33 d，病情穩(wěn)定，查體神清，智能正常，言語欠清晰，雙下肢肌力5-級，可單獨行走。6月20日復查頭部MRI+脊髓MRI：腦內多發(fā)異常信號，對比5月29號病灶力略有縮小；脊髓內異常信號對比5月29日病灶有所縮小。患者病情好轉出院。半年后(2020-10-16)復查MRI：顱內及脊髓多發(fā)異常信號，較6月20日明顯好轉。

圖2 2020 年5 月 29日頭部核磁平掃 Flair像及增強

圖3 2020 年5 月 29日頸髓及胸髓及全脊髓平掃T2壓脂序列

2 討 論

抗 NMDAR 腦炎是邊緣性腦炎的一種常見類型。由自身免疫性抗體針對細胞外抗神經元細胞表面蛋白或突觸蛋白，通過體液免疫引起神經細胞損傷的一類疾病[6]，是美國學者[7]在 2007 年提出的，近年來國內外報道該類型腦炎的臨床病例報道較多，已成為臨床上最常見、發(fā)病率最高的自身免疫性腦炎[8]，青年女性中多見，臨床癥狀多表現為認知水平下降、精神行為異常、癲癇發(fā)作、言語運動障礙、不自主運動、意識障礙、自主神經功能紊亂[9]。女性抗NMDAR腦炎患者中卵巢畸胎瘤的比率高達40%，尤其在重癥患者中多見。抗NMDAR腦炎還可能與中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病同時存在。Titulaer 等[10]報道近5 y來發(fā)現少數抗NMDA抗體腦炎同時存在腦外的脫髓鞘癥狀，研究發(fā)現約有3.3%(23例/691例)的患者同時合并臨床、MRI脊髓脫髓鞘的異常發(fā)現，此類患者中一半患者存在一個以上的脫髓鞘癥狀或影像病灶，但是另一半患者脫髓鞘癥狀或影像病灶與抗NMDA腦炎異常同時存在，不易診斷，此類患者多數沒有發(fā)現生殖系統(tǒng)畸胎瘤。抗NMDA 受體腦炎合并脫髓鞘病變機制不清，可能遺留后遺癥并且常常復發(fā)，通常需要聯(lián)合更強的免疫治療[9]。

抗 NMDAR 腦炎診斷金標準是 CSF 和(或)血清中抗NMDAR陽性[9]。CSF正常或淋巴細胞增多。頭部核磁特征不典型，可無異常，也可表現為皮質、皮質下Flair高信號(邊緣系統(tǒng)、大腦白質或腦干)。腦電圖可正常或表現為彌漫性或非特異性慢波[10]。一旦發(fā)現患病，應盡早免疫治療。目前應用一線、二線、長程免疫治療[11]，一線包括糖皮質激素、免疫球蛋白和血漿置換。二線包括利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺。長程免疫治療包括嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤。早期治療腫瘤可改善預后，對于未發(fā)現腫瘤且年齡≥12歲的女性患者建議4 y內每6～12 m進行一次盆腔超聲檢查或PET檢查篩查肺部腫瘤[12]。抗NMDAR腦炎患者1 y后功能狀態(tài)不良與以下8個因素密切相關：進入重癥監(jiān)護室；發(fā)病4 w內未接受治療；4 w內臨床癥狀未改善；頭部MRI異常；CSF白細胞>20/μL；CSF蛋白含量升高；中樞性通氣功能障礙；運動障礙。以前五項為評分標準，可得到NEOS評分，該評分可預測1 y后患者功能狀態(tài)[11]。本文患者兩次評分均為4分，這提示1 y后功能恢復良好(mRS評分 ≥2分)。抗NMDAR腦炎可在初次發(fā)作多年后復發(fā)，免疫治療減少或中斷以及無腫瘤者復發(fā)幾率高于發(fā)現腫瘤者。大多數患者(67%)復發(fā)時癥狀較初次輕。二線免疫治療可預防無腫瘤者復發(fā)，復發(fā)時使用二線免疫治療可預防下一次復發(fā)[2，9，11]。本文患者為女性，常規(guī)排查未發(fā)現卵巢畸胎瘤及其他腫瘤，且病情較輕，這與上述抗NMDAR腦炎特點一致。未出現頭痛等前驅癥狀，兩次均以運動障礙表現為肢體力量減弱行走不穩(wěn)，復發(fā)時癥狀與初發(fā)時相比稍重，可能與患者初次發(fā)作中斷免疫治療和未發(fā)現腫瘤有關。首發(fā)時頭部核磁出現異常信號影，頸椎MRI平掃未見異常，兩次視頻腦電圖均存在彌漫性慢波活動，但患者智能正常，CSF中性粒細胞、淋巴細胞輕度升高，兩次CSF及血液抗NMDA 抗體均為陽性。符合抗NMDAR腦炎的腦脊液特征。患者首次出現癥狀表現為雙上肢麻木，查體雙側霍夫曼征(Hoffman’s sign)陽性，左側病理征陽性，考慮可能存在頸髓受損，因當時癥狀較輕，在當地行頸髓核磁掃描未見異常，未引起足夠的重視，入住本院后未再行頸髓核磁檢查，復發(fā)時出現雙下肢疼痛無力，脊髓MRI平掃及增強發(fā)現全脊髓彌漫性病變，但血和腦脊液寡克隆區(qū)帶、IgG合成率均陰性，不支持多發(fā)性硬化及視神經譜系疾病，考慮自身免疫性腦炎引起播散性脊髓炎。由于經濟條件有限，本文患者首次治療未用免疫治療，在復發(fā)后治療中采用丙種球蛋白及免疫藥物治療，半年后復查顱內及脊髓病變均明顯好轉，提示免疫治療有效。當然患者在未來仍有復發(fā)可能，應密切觀察患者狀態(tài)，定期隨訪。對抗NMDA受體腦炎的發(fā)病機制仍需進一步研究，對復發(fā)性抗NMDA受體腦炎，尤其是脫髓鞘紊亂需要更強力度的免疫治療，且脫髓鞘病變的治療比抗NMDA腦炎更困難，預后更差，后遺癥更多。患者應早期使用免疫治療，適時聯(lián)合二線免疫治療可改善臨床預后，抗NMDA受體腦炎復發(fā)與臨床結局及轉歸無關，未來還需大樣本的前瞻性研究進一步驗證。