NMDA重疊MOG抗體陽性的腦炎2例及文獻復習

楊 丹， 馬紅梅， 閆鶴立

抗NMDA受體(Anti-N-methyl-D-aspartate receptor)腦炎是一種中樞神經系統的自身免疫性疾病，由抗NMDA受體抗體介導。NMDA受體由2個GluN1亞單位和2個GluN2或GluN3亞單位組成，主要分布于海馬、前腦及邊緣系統[1]。該病臨床表現為急性或亞急性起病，以精神行為異常、自主神經功能障礙、癲癇發作、中樞性低通氣、不自主運動等為主要表現。MOG抗體病(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease，MOG-AD)是由髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體介導的一種特發性中樞神經系統脫髓鞘疾病。MOG是特異性表達于中樞神經系統少突膠質細胞表面的糖蛋白，位于髓鞘結構的最外層，參與髓鞘粘附，維持髓鞘結構完整性，是中樞神經系統脫髓鞘病的靶抗原。在體外誘導補體介導下，MOG 抗體可以破壞少突膠質細胞的微管組織，導致髓鞘堿性蛋白變性以及軸索蛋白表達異常，從而引起中樞神經系統病變。MOG抗體陽性常出現在單時相的急性播散性腦脊髓炎、AQP4(水通道蛋白-4) 抗體陰性的視神經脊髓炎、視神經炎和橫貫性脊髓炎中[2]。近年來有文獻報道了NMDA腦炎與MOG抗體病重疊的病例，但檢索發現報道的病例在臨床癥狀及影像改變差異較大[3，4]，臨床對其認識不足，容易導致誤診或漏診。本文中報道了兩例以大腦皮質受累為主的MOG和NMDA重疊的患者，并進行文獻復習，類似病例報道較少，希望本文能為臨床診療提供更多的參考。

1 臨床資料

1.1 病例1 男，28歲，漢族。主訴“頭痛、發熱、反應遲鈍23 d，發作性意識喪失伴肢體抽動4 h。”于2019年8月18日收入我院。入院23 d前(2019年7月27日)患者開始出現頭痛，為全頭部脹痛，自覺有發熱，未測體溫，癥狀持續存在，自行服用感冒藥治療(具體不詳)。隨后幾天同事發現其出現反應遲鈍、言語減少。2019年8月14日患者出現一過性意識喪失，未摔傷，后自行清醒，清醒后不能回憶(具體情況不詳)。自行到當地醫院行頭部CT：左顳脈絡膜囊腫？，余未見異常。入院4 h前(2019年8月18日)患者出現意識喪失，摔倒在地，伴雙眼上翻、口吐白沫、四肢強直抽動，無舌咬傷，無二便失禁，持續3 min抽動停止，患者意識逐漸恢復，意識清醒后發現其存在表達困難、右側肢體無力，行走困難，被同事送入我院。既往體健。體格檢查：體溫38.2 ℃，脈搏68次/min，呼吸20次/min，血壓134/78 mmHg，雙肺呼吸音粗，余心肺查體陰性。神經系統查體：意識朦朧，反應遲鈍，高級皮質功能減退，不完全性混合性失語，雙側瞳孔等大正圓，對光反應靈敏，右側肢體肌力 5-級，余肢體肌力5級，四肢肌張力、感覺查體正常，共濟查體不能配合，右側病理征陽性，腦膜刺激征陰性，余查體未見明顯異常。

入院后輔助檢查：①凝血常規、甲功七項、降鈣素原、輸血八項、糖化血紅蛋白、血葉酸、VB12、血G試驗、GM 試驗、抗核抗體譜、抗中性粒細胞胞漿抗體、男性腫瘤標記物未見異常。血常規+CRP：白細胞：14.39×109/L；C反應蛋白：21 mg/L；中性粒細胞百分比：81.6%；淋巴細胞百分比：12.1%。生化：谷氨酰轉肽酶：65 U/L；同型半胱氨酸：18.8 μmol/L。血沉：45 mm/h。②住院期間四次腰穿化驗結果(見表1)。特殊化驗：血免疫球蛋白正常，腦脊液(CSF)免疫球蛋白：IgA 1.84 mg/dl↑、IgM 0.45 mg/dl↑、IgG 6.27 mg/dl↑。CSF X-pert陰性，血及CSF ADA、結明三項陰性。血及CSF隱球菌莢膜抗原定性陰性。NMDA 受體抗體：CSF 1∶100，血1∶30，抗MOG抗體：CSF 1∶320，血1∶10。血及CSF：AQP-4、抗MBP抗體、副腫瘤相關抗體陰性。血布氏桿菌、萊姆抗體、囊蟲抗體陰性。腦脊液病原學(DNA、RNA)二代測序未查到特異性病原體。血肺炎支原體抗體陰性。腦脊液細菌培養陰性。③影像檢查：頭部MRI雙側額葉、顳葉、頂枕葉皮質異常信號(見圖1)。④治療、預后：入院后給予“左乙拉西坦抗癲癇、阿昔洛韋抗病毒、七葉皂甙鈉減輕腦水腫、免疫球蛋白 每日0.4 g/kg 靜點(共5 d)，甲潑尼龍500 mg靜點3 d，250 mg 3 d，160 mg 3 d，120 mg 3 d，80 mg 3 d，后改為潑尼松片60 mg口服，每周減1片；頭孢曲松控制肺炎”等治療，患者仍頻繁出現癲癇發作：主要有三種形式：a：發作性右側或雙側口角抽動。b：雙眼向一側凝視、頭向右偏伴右側肢體抽動。c：全身強直-陣攣發作。我們加用苯巴比妥肌注、丙戊酸鈉泵入控制癲癇發作。患者病情仍持續加重，意識障礙加深，右側肢體肌力明顯下降，為0～1級，出現Ⅱ型呼吸衰竭，抗生素升級為美羅培南；因肝功能異常，停阿昔洛韋改為膦甲酸鈉抗病毒。2019年9月11日家屬拒絕行氣管插管，要求自動出院于外院治療，出院3 d后患者死亡。

圖1 病例1影像 A-C：DWI可見雙側顳葉、海馬、額葉、頂枕葉皮質廣泛高信號；D：T1WI呈低信號；E、F：T2WI呈高信號；G-J：Flair呈高信號，K、L：核磁增強未見病灶明顯強化

1.2 病例2 男，27歲。主因“言語不清伴右上肢無力27 d，加重伴肢體抽搐、精神行為異常1 d。”于2020年11月4日收入我院。入院27 d前(2020年10月5日)患者突發言語不清，表現為表達困難伴口齒不清、右側口角歪斜，同時伴面部及右上肢麻木、無力，持續2 h左右肢體無力部分緩解，伴全頭部持續脹痛，無惡心、嘔吐，伴反應遲鈍，持續存在。無意識喪失、肢體抽搐。當地醫院行頭部CT未見明顯異常。既往體檢。體格檢查：體溫37.1 ℃，脈搏88次/min，呼吸21次/min，血壓131/86 mmHg，心肺查體陰性。神經系統查體：反應遲鈍，計算力下降，記憶力、定向力、理解力正常，右側鼻唇溝變淺，言語欠清，伸舌稍右偏，右上肢肌力5-級，腦膜刺激征陰性，余查體未見異常。

輔助檢查：2020年10月6日頭部MRI可見左額顳頂葉腦皮質異常信號，增強未見明顯強化(見圖2)。2020年10月7日腰穿一般情況(見表2)：血及腦脊液自身免疫性腦炎抗體陰性，腦脊液OB、SOB弱陽性，血陰性。腦脊液免疫球蛋白IgA 0.66 mg/dl↑、IgG、IgM陰性，血免疫球蛋白陰性。血及尿線粒體腦病基因篩查陰性。腦脊液病原學(DNA、RNA)二代測序陰性。腦電圖：輕度異常。住院期間再次復查頭部MRI(2020年10月13日)可見左側額葉、頂葉異常信號較前增加(見圖3)。初診為“病毒性腦炎”，給予“阿昔洛韋”靜點21 d等治療，2020年10月26日患者上述癥狀基本緩解，復查腰穿一般情況(見表2)，神經系統查體：反應稍慢，余無異常。2020年10月26日帶口服阿昔洛韋片出院。出院3 d(2020年10月29日)患者出現精神行為異常，表現為夜間穿秋衣、秋褲跑出家門，被派出所發現后通知家人接回。2020年11月3日患者在家中突發意識喪失，伴雙上肢屈曲，上下肢伸直抽動，伴雙眼上翻、口吐白沫，無舌咬傷、尿失禁，每次持續10余秒鐘停止，約半小時后再發作兩次。發作停止后患者出現反應遲鈍、問話不答，無肢體無力。再次就診于我科。患者住院后出現躁動、胡言亂語、不配合治療，予“咪達唑侖間斷靜脈泵入，奧氮平、奮乃靜口服”鎮靜。2020年11月5日再次復查腰穿一般情況見表2。復查腦電圖：輕度異常。11月5日復查頭部MRI可見顱內異常信號較前好轉(見圖4)。再次檢測了自身免疫性腦炎相關抗體和脫髓鞘病抗體，結果回報：NMDA抗體 CSF1∶10、血陰性，抗MOG抗體 CSF 1∶10，血1∶100。腦脊液及血AQP-4、抗MBP抗體陰性。臨床診斷為自身免疫性腦炎(抗MOG、NDMA抗體陽性)，給予免疫球蛋白0.4 g/kg/d 靜點共5 d，甲潑尼龍500 mg靜點3 d，250 mg靜點3 d，120 mg靜點3 d，80 mg 靜點3 d，后改為潑尼松片60 mg口服，1 w減1片。患者精神癥狀、認知下降逐漸好轉。2020年11月28日神經系統查體：反應略遲鈍，余查體未見明顯異常。帶口服激素出院。

表1 病例1的4次腰穿結果

表2 病例2的3次腰穿結果

圖2 病例2發病2 d(2020年10月6日)頭部MRI 可見雙側海馬、左側額顳頂葉皮質異常信號，A-C：DWI呈高信號。D：T2WI呈高信號。E-I：Flair呈高信號。J：MRI增強未見明顯強化

圖3 病例2 發病9 d(2020年10月13日)頭部MRI 可見雙側顳葉、海馬、額葉，左側頂葉皮質高信號較10月6日增加

圖4 病例2 第2次住院復查頭部MRI(2020年11月5日) P-Q：DWI、R-T：Flair均可見雙側皮質異常信號較前好轉

2 討 論

2.1 臨床及影像 Du等總結了30例抗NMDA抗體及MOG抗體均陽性的患者，年齡3～48歲，其中女性12例(38%)，先出現NMDA抗體陽性47%，MOG抗體先陽性13%，同時陽性40%。臨床表現上以行為異常及認知障礙為初始癥狀最常見(占77%)，還可以出現言語障礙(35%)、意識障礙(45%)、視力下降(31%)、肢體癱瘓(42%)、癲癇(32%)、自主神經癥狀或中樞性低通氣(16%)等癥狀。這30例均未發現腫瘤，影像上幕上病灶占84%，幕下34%，脊髓22%[5]。我們報道的兩例患者多次腰穿壓力偏高，考慮與患者腰穿過程中未完全放松及患者體型偏胖有關，后期復查腰穿壓力正常。兩例腦脊液白細胞均明顯升高，但<500×106/L，腦脊液蛋白輕度升高，腦脊液葡萄糖、氯化物正常。病例1以發熱、頭痛起病，數天后出現反應遲鈍、智能下降、失語、癲癇發作、右側肢體偏癱、中樞性低通氣，頭部MRI提示雙側額顳頂枕葉廣泛大腦皮質異常信號(見圖1)，檢測回報雙抗體呈陽性。病例2以“反應遲鈍、輕度言語障礙及肢體癱瘓”為主要表現，頭部MRI顯示雙側額顳頂枕葉皮質異常信號，我們首先想到病毒性腦炎和自身免疫性腦炎，而忽略了MOG抗體的檢測，后患者出現癲癇、精神癥狀，再次檢測時出現NMDA及MOG抗體均呈陽性。近年也有報道MOG抗體陽性患者出現單側或雙側皮質受累，表現為部分性或全面性癲癇發作。我們報道的這兩例患者為雙側額顳頂葉枕葉皮質受累，不是MOG抗體陽性患者的典型表現，與但與文獻報道的MOG陽性的單側皮質腦炎影像改變類似[6]。且與文獻報道兒童MOG腦炎患者影像改變相似[7，8]。精神癥狀、癲癇、認知功能減退為腦炎的常見癥狀，而肢體癱瘓為脫髓鞘病常見癥狀，當這兩種癥狀同時或先后出現，或影像上存在額顳枕頂葉皮質異常信號時，我們應同時檢測這兩種疾病的抗體。且當臨床懷疑NMDA腦炎時，首次檢測呈陰性，經抗病毒治療后患者再次加重，需復測NMDA抗體，以免漏診。

2.2 機制 關于自身免疫性腦炎與中樞神經系統脫髓鞘病重疊的機制，目前相關研究較少，已有報道如NMDA與AQP-4，NMDA與MOG均可重疊出現。可能的發病機制有：①少突膠質細胞表面含有NMDAR，膠質細胞與神經元可能產生交叉免疫反應，導致神經元損傷，因此 MOG 抗體更易與NMDAR 腦炎重疊。研究發現，11.9% 的 MOG 抗體陽性患者合并 NMDAR 抗體，明顯高于 NMOSD 患者(0.6%)[9]。②病毒性腦炎患者在疾病后期可發生感染后脫髓鞘病，推測可能是病毒感染后啟動了針對髓鞘的自身免疫反應。而病毒性腦炎也會繼發自身免疫性腦炎，可能與病毒感染后同時啟動了針對神經元的自身免疫反應有關[10]。③免疫重建，不同的免疫治療(包括皮質類固醇治療)可能會影響免疫狀態，在減少劑量或停藥時，免疫系統將從免疫抑制中恢復并重建，從而導致免疫細胞攻擊自身抗原并導致中樞神經系統炎癥反應。該機制在HIV感染患者上多見，但近年發現非HIV感染的免疫缺陷患者在免疫功能恢復期間也會發生[11]。推測這可能與一些應用激素或免疫抑制劑患者檢測出多種抗體陽性有一定關系。我們這兩例患者病初均有頭痛等感冒癥狀，腰穿腦脊液白細胞數明顯升高，且以單核為主，推測病初可能存在病毒感染，誘導了針對髓鞘和神經元的免疫反應，但我們的腦脊液病原學檢測未發現特定的病毒，可能與抗病毒治療一段時間后做檢測有關。NMDA與脫髓鞘重疊發生的機制仍有待今后進一步研究。

2.3 治療及預后 抗NMDA 腦炎治療分為一線治療、二線治療和長程免疫治療。一線治療包括糖皮質激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換。二線藥物包括利妥昔單抗與靜脈用環磷酰胺，主要在一線治療效果不佳時應用。長程治療包括嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤，主要用于復發病例，也可用于一線免疫治療效果不佳的患者和腫瘤陰性的抗NMDA腦炎患者。合并腫瘤的患者，腫瘤切除后病情可獲得改善[12]。MOG抗體陽性的脫髓鞘病急性期治療可應用大劑量激素、免疫球蛋白、血漿置換或免疫吸附等方法。緩解期治療可口服甲氨蝶呤或硫唑嘌呤，可減低復發率。上述治療仍不能控制時可考慮利妥昔單抗、奧伐木單抗。那他珠單抗、醋酸格拉默(glatiramer acetate，GLAT)對MOG抗體患者無效，應用β干擾素甚至可能加重病情，故MOG抗體陽性患者不建議使用[13]。雙抗體陽性的患者可首選大劑量激素、免疫球蛋白、血漿置換，效果不佳或復發時可以考慮利妥昔單抗、環磷酰胺等。病例1我們應用了抗病毒、免疫球蛋白、大劑量激素沖擊等治療，患者出現中樞性低通氣、呼吸衰竭，家屬放棄氣管插管呼吸機輔助呼吸治療，最終臨床死亡。廣泛大腦皮質受累、癲癇持續狀態、合并呼吸衰竭提示預后不良。病例2經抗病毒、免疫球蛋白、大劑量激素沖擊治療后，臨床癥狀基本恢復。關于MOG和NMDA重疊患者的治療及預后缺乏大樣本研究，可能是今后研究的重點方向。