以嗝逆為主要表現(xiàn)的邊緣葉腦炎1例報告

賈 楠， 高君雅， 鄧 方

近年來，隨著邊緣葉腦炎發(fā)病率及診斷水平的提高，邊緣葉腦炎越來越受到臨床的關(guān)注。邊緣葉腦炎(limbic encephalitis，LE)是指選擇性累計邊緣性結(jié)構(gòu)(海馬、杏仁核、扣帶回及鉤回等結(jié)構(gòu))，典型癥狀表現(xiàn)為記憶力減退、精神癥狀，常伴有以癇性發(fā)作為特點的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病[1]。邊緣葉腦炎臨床癥狀復(fù)雜多樣，個體間表型差異較大，以嗝逆為主要臨床表現(xiàn)的邊緣葉腦炎較為少見，本研究系統(tǒng)回顧1例以嗝逆為主要表現(xiàn)的邊緣葉腦炎患者。

1 病例報告

患者，男，55歲。因“嗝逆、近期記憶力減退10 d，加重5 d”就診。患者緣于入院10 d前無明顯誘因出現(xiàn)嗝逆，呈發(fā)作性，表現(xiàn)為連續(xù)嗝逆，偶伴頸部和腹部肌肉同步上下顫動而無嗝音，持續(xù)數(shù)分鐘后自行緩解，發(fā)作時影響患者正常呼吸。患者還出現(xiàn)近期記憶減退。5 d前上述癥狀加重，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭部MRI平掃(2018-09-14)提示：右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬等可見斑片狀異常信號，予鹽酸異丙嗪片對癥治療，未見好轉(zhuǎn)，遂來我院。病程中有間斷發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.4 ℃，無其他伴隨癥狀。既往體健。入院查體：血壓136/75 mmHg，心率98次/min，神清語明，近期記憶力明顯下降，時間、地點、人物定向力基本正常，腦神經(jīng)查體未見異常。四肢肌力5級，肌張力正常，腱反射對稱引出，深淺感覺未見異常。共濟(jì)查體正常。左側(cè)Babinski征、Chaddock征陽性。頸無抵抗，Kernig征陰性。消化系統(tǒng)查體未見異常。輔助檢查：腦脊液常規(guī)生化：蛋白0.56g/L，Pandy反應(yīng)+，白細(xì)胞120×106/L。腦脊液免疫球蛋白IgG60.70 mg/L。自身免疫性腦炎抗體(NMDA-R-Ab、AMPA1-R-Ab、AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab、CASPR2-Ab、GABAB-R-Ab、GAD65-Ab)、副腫瘤綜合征抗體(Hu、Yo、Ri、CV2/CRMP5、Amphiphysin、PNMA2)未見異常。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查：白細(xì)胞133×106/L，其中84%淋巴細(xì)胞、5%單核細(xì)胞、11%嗜中性粒細(xì)胞。腦脊液脫落細(xì)胞：可見淋巴細(xì)胞和分葉核粒細(xì)胞，未找到腫瘤細(xì)胞。血Torch病毒抗體檢測：單純皰疹病毒IgG抗體、風(fēng)疹病毒IgG抗體、巨細(xì)胞IgG病毒抗體輕度升高。腦脊液Torch病毒抗體檢測為陰性。頭部MRI平掃+普通增強(qiáng)(2018-10-08)提示：右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬、基底節(jié)區(qū)、放射冠、側(cè)腦室后角旁、半卵圓中心可見斑片狀異常信號，T1WI呈稍低信號，T2WI呈高信號，F(xiàn)lair像呈高信號，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化。24 h長程腦電圖提示：背景腦電正常，睡眠分期尚可；睡醒各期雙顳稍多量尖波、尖慢波及尖化慢波，睡眠期頂區(qū)少量尖波發(fā)放；未監(jiān)測到典型臨床及腦電發(fā)作。腫瘤標(biāo)注物、患者全腹CT、肺CT均未見異常。本例患者臨床診斷為邊緣葉腦炎，患者為中年男性，亞急性起病，主要表現(xiàn)為嗝逆(已除外消化系統(tǒng)疾病)、近期記憶力減退，左側(cè)病理征陽性，病程中有間斷發(fā)熱，血清病毒抗體陽性，提示有病毒感染。腦脊液呈炎癥性改變，以淋巴細(xì)胞升高明顯，自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤綜合征抗體未見明顯異常，頭部MRI顯示右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)T1WI低信號，T2IWI高信號，Dark-fluid高信號，未見明顯強(qiáng)化。長程腦電圖顯示顳葉異常放電，暫經(jīng)驗性給予抗抗病毒治療。患者入院后嗝逆癥狀仍十分明顯，呈明顯發(fā)作性，每次數(shù)分鐘，發(fā)作時影響患者正常呼吸，給予巴氯芬后無明顯改善。因患者及家屬行長程腦電圖檢查時，未將嗝逆記錄為發(fā)作事件，故對照其錄像表現(xiàn)再次查看腦電圖，發(fā)現(xiàn)其嗝逆發(fā)作時均出現(xiàn)顳區(qū)異常放電。這一同步特點提示患者發(fā)作性嗝逆癥狀系與癲癇發(fā)作有關(guān)。針對性給予奧卡西平早300 mg，晚150 mg口服，2 d后奧卡西平加量至早300 mg、晚300 mg，嗝逆癥狀有所好轉(zhuǎn)。在奧卡西平的基礎(chǔ)上加用托吡酯，25 mg，每日2次口服，患者嗝逆癥狀明顯好轉(zhuǎn)，嗝逆頻率明顯降低，發(fā)作時長顯著縮短，不再影響呼吸。

圖a～d為起病14 d頭部MRI改變，右側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、基底節(jié)區(qū)、放射冠、側(cè)腦室后角旁、半卵圓中心可見斑片狀異常信號，T1WI呈稍低信號，T2WI呈高信號，Dark-fluid呈高信號，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化。圖e～h為起病1 m頭部MRI改變對比起病14 d病灶范圍略小

提示背景腦電正常，清醒期雙顳區(qū)見稍多低-中幅欠規(guī)則尖波、尖慢波及尖化慢波發(fā)放，左右不同步；睡眠期異常波同上，并雙側(cè)頂-頂中線區(qū)見少量低-中幅欠規(guī)則尖波、尖慢波，左右不同步。在圖例中箭頭指示時間點患者出現(xiàn)嗝逆發(fā)作

2 討 論

典型邊緣葉腦炎的臨床表現(xiàn)包括快速進(jìn)展的顳葉癲癇、精神癥狀及近期記憶減退，多表現(xiàn)為亞急性起病，并且在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)進(jìn)展的短期記憶障礙是邊緣葉腦炎的特征性表現(xiàn)，但很少表現(xiàn)為嗝逆。目前在大多數(shù)研究中，診斷依賴于臨床圖像結(jié)合顳葉MRI和腦電圖異常放電，以及腦脊液(CSF)中經(jīng)常出現(xiàn)的炎性改變[2]。頭部MRI檢查被認(rèn)為是邊緣葉腦炎急性期診斷的最佳方法，病變主要累積邊緣性結(jié)構(gòu)，如海馬、海馬旁回等。典型MRI表現(xiàn)為T2WI及Flair(此相位更加敏感)呈高信號，T1WI呈低信號。在血腦屏障未被明顯破壞時，患者增強(qiáng)掃描往往沒有異常強(qiáng)化，因此對診斷的價值較小，但增強(qiáng)掃描可用于與腦轉(zhuǎn)移瘤相鑒別。腦電圖異常表現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)顳葉的癇性活動病灶，或出現(xiàn)局灶性或廣泛性的慢波，大多表現(xiàn)為中度及中度以上異常[3]。要想最終確診為邊緣葉腦炎，需要與病毒性腦炎(尤其是單純皰疹病毒性腦炎)相鑒別[4]。對于不典型的邊緣葉腦炎的診斷，有時還需要依賴于邊緣系統(tǒng)相關(guān)結(jié)構(gòu)的病理診斷。目前臨床上，當(dāng)患者有精神異常、近期記憶力下降和癲癇發(fā)作等癥狀，同時具有典型頭部MRI和腦脊液異常改變時，應(yīng)考慮邊緣葉腦炎的可能[2]，對擬診邊緣葉腦炎的患者，應(yīng)盡快完善：①頭部MRI平掃及增強(qiáng)掃描；②血清及腦脊液相關(guān)抗體檢測(腦脊液抗體檢測較血清的敏感性和特異性高，血清抗體檢測可能出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果，所以在臨床工作中，如果出現(xiàn)疑似病例，應(yīng)同時送檢血清和腦脊液抗體檢測，從而提高疾病診斷的準(zhǔn)確率)；③腦脊液檢查提示炎性改變(寡克隆帶和細(xì)胞異常增多等)；④進(jìn)行腦電圖檢查，但對于疾病的診斷缺乏特異性[5]。

本例患者，亞急性起病，病程中未見明顯緩解過程。患者主要表現(xiàn)為發(fā)作性嗝逆，結(jié)合腦電圖顯示發(fā)作時伴有同步顳葉異常放電，考慮該患者嗝逆是由于癲癇發(fā)作所致，在這一點上，與其他邊緣葉腦炎患者的臨床表現(xiàn)有所不同。患者在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)進(jìn)展的短期記憶障礙是邊緣葉腦炎的特征性表現(xiàn)[2]。頭顱MRI掃描發(fā)現(xiàn)邊緣葉結(jié)構(gòu)呈高信號，腦脊液炎性改變，腦脊液自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤綜合征抗體未見異常，已排除副腫瘤性腦炎、VGKC抗體相關(guān)的腦炎以及抗NMDAR腦炎的可能。但少數(shù)單純皰疹病毒性腦炎的患者，在恢復(fù)期重新出現(xiàn)腦炎相關(guān)癥狀，此時病毒核酸轉(zhuǎn)陰而抗NMDAR抗體呈陽性，屬于感染后自身免疫性腦炎[6]。本文患者無明確病毒感染史及前驅(qū)癥狀，影像學(xué)表現(xiàn)邊緣葉系統(tǒng)炎性改變，腦電圖未見彌漫性或廣泛性改變，腦脊液病毒抗體為陰性，可以排除病毒性腦炎，故最終診斷為邊緣葉腦炎。

嗝逆在臨床中并不少見，多種消化系統(tǒng)疾病、包括胃食管反流、胸腔內(nèi)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移灶、某些藥物(如治療帕金森病藥物、麻醉劑、類固醇和化療等)均可引起嗝逆[7]，心肌缺血、某些部位的帶狀皰疹感染也可能導(dǎo)致嗝逆。發(fā)作超過48 h可診斷為持續(xù)性嗝逆，發(fā)作超過2 m則可判為頑固性打嗝[7]。典型嗝逆時，因橫膈膜不自覺的痙攣性收縮，同時聲門突然關(guān)閉，產(chǎn)生一種熟悉而奇特的“嗝”音[8]。如本例患者，因發(fā)作持續(xù)時間較長，期間有呼吸動作，故有時聲門處于非關(guān)閉狀態(tài)，所以可表現(xiàn)為雖有因膈肌痙攣性收縮而表現(xiàn)的頸部和腹部肌肉同步上下顫動，但不伴有嗝音。患者相關(guān)檢查可排除胃腸內(nèi)科和胸外科異常，因嗝逆呈發(fā)作性，并與長程腦電圖異常放電同步，抗癲癇治療有效，支持其為中樞因素導(dǎo)致。中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變可出現(xiàn)嗝逆，罹患延髓及幕上皮層梗死、中樞神經(jīng)系統(tǒng)占位性病變、視神經(jīng)炎脊髓炎以及帕金森病等疾病時，嗝逆均不少見[9～12]。

呃逆的反射弧被認(rèn)為由傳入通路、嗝逆中樞和傳出通路組成。傳入支由膈神經(jīng)、迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)組成，中樞推測位于延髓和中腦，傳出支則由膈神經(jīng)和肋間副神經(jīng)組成[13]。雖然嗝逆中樞在神經(jīng)解剖學(xué)上尚未完全確定，但因為嗝逆的發(fā)生可能與呼吸中樞調(diào)控、膈神經(jīng)核、延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和下丘腦的相互作用有關(guān)，故延髓與中腦被假定為傳入和傳出通路之間的嗝逆中樞[14]。另一方面，脊髓C3和C5節(jié)段之間的一個非特異性解剖位置也被認(rèn)為是打嗝的神經(jīng)解剖中心[9]。本例患者的影像學(xué)提示邊緣系統(tǒng)改變，并沒有腦干受累，卻表現(xiàn)為顳區(qū)異常放電同步的嗝逆。根據(jù)文獻(xiàn)報道，顳葉起源并擴(kuò)散的沖動引發(fā)的癲癇，可能通過顳葉與腦干間的聯(lián)接，導(dǎo)致中樞性嗝逆的發(fā)生[15]。由此從臨床角度推測，邊緣系統(tǒng)病變與嗝逆之間存在解剖及生理功能聯(lián)系，本例患者顳區(qū)異常放電與嗝逆同步為這一推測提供了臨床電生理學(xué)證據(jù)。但從我們對文獻(xiàn)的回顧來看，嗝逆在任何類型的癲癇的發(fā)作形式中都是罕見的，只有Fogarasi等報道了一名在兒童時期出現(xiàn)部分性癲癇發(fā)作的患者，嗝逆是癲癇相關(guān)的一種表現(xiàn)形式，盡管尚不清楚嗝逆是發(fā)生在癲癇發(fā)作期還是發(fā)作期后，這提示了嗝逆與復(fù)雜部分性發(fā)作有關(guān)[15]。

本例患者的嗝逆雖然是邊緣葉腦炎的罕見癥狀，但其與顳葉起源癲癇的關(guān)聯(lián)，提示了邊緣葉腦炎的臨床管理中除處理常見的癲癇發(fā)作類型、記憶障礙、情感障礙及意識改變外，還應(yīng)重視顳葉癲癇導(dǎo)致的中樞性自主神經(jīng)功能損害，包括各種類型的心律失常的和明顯血壓波動[16]。這類患者可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的竇房結(jié)功能障礙，表現(xiàn)為竇性心律不齊和頻繁發(fā)作的竇性停搏，最長可持續(xù)9.2 s，從而可能導(dǎo)致心源性猝死。臨床上一般采取對癥治療，維持血壓穩(wěn)定以及電解質(zhì)平衡，必要時監(jiān)測心率。在竇性停搏超過3 s時，可能需要臨時心臟起搏，特別是在相關(guān)的血流動力學(xué)不穩(wěn)定的情況下。應(yīng)該避免使用永久性心臟起搏器，因為受影響的患者一般都較年輕，自主神經(jīng)功能障礙會隨著潛在腦炎的治療而穩(wěn)定下來并完全消失[17]。此外，癲癇發(fā)作相關(guān)的自主神經(jīng)癥狀還可能包括呼吸系統(tǒng)癥狀(呼吸困難、呼吸暫停)、胃腸道癥狀(惡心、嘔吐、排便)、皮膚癥狀(皮膚潮紅)、瞳孔癥狀、生殖器和性癥狀(異常勃起)以及泌尿系統(tǒng)癥狀(排尿異常)[18]。另外，多種因素增加了癲癇患者心血管疾病發(fā)病率和死亡率的可能性，包括抗癲癇藥物對心肌細(xì)胞電特性和循環(huán)血液成分的有害影響[19]。某些癲癇猝死病例可能是由于全身性抽搐發(fā)作后，全身骨骼肌的充血以及壓力反應(yīng)敏感性功能受損，還可能出現(xiàn)危及生命的系統(tǒng)性血壓下降，增加癲癇患者發(fā)生急性心肌梗死和心源性猝死的風(fēng)險[20]。所以，嗝逆提示的中樞性自主神經(jīng)損害可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良的臨床預(yù)后，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視。

綜上，邊緣葉腦炎的患者臨床表現(xiàn)形式多樣，除了典型臨床表現(xiàn)外，還可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂的相關(guān)表現(xiàn)，包括罕見的發(fā)作性嗝逆及較為常見的致死性心律失常以及血壓波動等。臨床工作中嗝逆不少見，但以表現(xiàn)為嗝逆的癲癇樣發(fā)作少見，在今后臨床工作中應(yīng)該注意嗝逆癥狀的病因篩查，避免不良臨床轉(zhuǎn)歸。