全身型重癥肌無力的臨床和電生理特點分析

曾文雙， 林慧婷， 李黎娜， 褚曉凡， 蔡繼福， 肖海兵

重癥肌無力(Myasthenia gravis，MG)是一種自身抗體介導的神經-肌肉接頭疾病，按其肌無力分布范圍可以分為全身型和眼肌型，而后者多數在疾病發展過程中，最終進展為全身型，故全身型MG在整個MG群體中占據了較多的比率。同時，全身型MG在臨床表現和治療反應上異質性較高，這對全身型MG的臨床診療帶來了較大的困擾。近年來，根據其臨床特征及抗體結果，國際上將全身型MG進一步分為乙酰膽堿受體(Acetylcholine receptor，AchR)抗體陽性早發型(起病年齡小于50歲)、AchR抗體陽性晚發型(起病年齡大于50歲)、肌肉特異性受體酪氨酸激酶(Muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK)抗體陽性型、低密度脂蛋白受體相關蛋白4(Low-density lipoprotein receptor-related protein 4，LRP4)抗體陽性型、胸腺瘤型和抗體陰性型[1]。準確的分型診斷和病情評估是全身型MG選取恰當的治療措施并使患者獲益的基石，而重復神經電刺激(Repetitive nerve stimulation，RNS)作為MG診斷的重要手段，也可能在全身型MG分型診斷和病情評估過程中具有潛在的價值。故本研究擬對不同亞型全身型MG的臨床特征和RNS結果進行比較，分析RNS結果與全身型MG疾病嚴重程度之間的關系，為進一步拓展全身型MG分型診斷和病情評估的方法作出初步的探索。

1 材料與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，收集2016年7月至2020年7月香港大學深圳醫院神經內科就診或住院的全身型MG患者。結果101例全身型MG患者納入研究，其中早發AchR抗體陽性全身型52例(51.5%)、晚發AchR抗體陽性全身型23例(22.8%)、胸腺瘤型22例(21.8%)、MuSK抗體陽性型4例(4.0%)。

1.2 納入標準 (1)骨骼肌波動性無力和病態易疲勞；(2)累及眼外肌和眼輪匝肌以外的肌肉；(3)就診時尚未接受免疫治療；(4)AchR抗體或Musk抗體陽性；(5)重復神經電刺激陽性；(6)新斯的明試驗陽性，其中(4)、(5)、(6)條至少具備其一。

1.3 排除標準 除外Lambert-Eaton肌無力綜合征、先天性肌無力綜合征和肉毒毒素中毒等其它神經肌肉接頭疾病。

1.4 資料收集 收集患者性別、起病年齡、病程、定量重癥肌無力評分(Quantitative Myasthenia Gravis score，QMGs)和美國重癥肌無力協會(MG Foundation America，MGFA)臨床分級、AchR抗體滴度、重復神經電刺激和胸腺CT結果。

1.5 抗體檢測 所有患者使用黃頭采血管采集外周靜脈血3 ml送廣州歐蒙醫學檢驗所，經ELISA法檢測AchR抗體滴度，如抗體滴度>0.50 nmol/L，則認定為AchR抗體陽性；經ELISA法檢測MuSK抗體滴度，如抗體滴度>0.05 nmol/L，且經CBA法定性為陽性，則認定為MuSK抗體陽性。

1.6 RNS檢查 分別對面神經、副神經、尺神經進行3 Hz重復電刺激，每根神經連續刺激10次，通過表面電極在眼輪軋肌瞼部、斜方肌、小指展肌獲取CMAP，記錄第四個CMAP較第一個CMAP的波幅下降比率，如波幅下降比率≥10%，則判定該肌肉RNS陽性，記錄RNS陽性肌肉的分布范圍、單塊被檢肌肉最大波幅下降比率和所有被檢肌肉總波幅下降比率。

1.7 胸腺CT檢查 由兩位具有相關經驗的影像科醫生對胸腺CT結果進行獨立判斷，以確定是否合并胸腺瘤。

2 結 果

2.1 人口學和免疫學特點 52例早發AchR抗體陽性全身型MG患者中，女性37例(71.2%)，男性15例(28.8%)，起病年齡35.5(19.8)歲，病程6.0(11.8) m，AchR抗體滴度(8.9±4.6) nmol/L；23例晚發AchR抗體陽性全身型MG患者中，女性15例(65.2%)，男性8例(34.8%)，起病年齡61.0(10.0)歲，病程6.0(11.0) m，AchR抗體滴度(9.1±4.4) nmol/L；22例胸腺瘤型MG患者中，女性8例(36.4%)，男性14例(63.6%)，起病年齡46.0(21.8)歲，病程6.0(14.8) m，AchR抗體滴度(10.1±3.5) nmol/L；4例MuSK抗體陽性型MG患者中，女性2例(50%)，男性2例(50%)，起病年齡60.5(17.8)歲，病程3.5(8.0) m。非MuSK抗體陽性全身型MG中，女性患者所占比率具有顯著差異，其中早發AchR抗體陽性全身型比例最高(χ2=8.08，P<0.05)，病程、AchR抗體滴度不具有顯著差異(見表1)。

表1 非MuSK抗體陽性全身型MG的人口學和免疫學對照研究

2.2 QMGs和MGFA臨床分級 52例早發AchR抗體陽性全身型MG患者中，QMGs(12.4±4.9)，MGFA臨床分級Ⅱa級28例、Ⅱb級12例、Ⅲa級8例、Ⅲb級3例、Ⅳa級1例，其中中重度受累(臨床分級為Ⅲ級或Ⅲ級以上)患者12例(23.1%)，呼吸肌/球部肌肉受累為主(臨床分級為b級或Ⅴ級)患者15例(28.8%)；23例晚發AchR抗體陽性全身型MG患者中，QMGs(11.1±4.4)，MGFA臨床分級Ⅱa級11例、Ⅱb級10例、Ⅲa級2例，其中中重度受累患者2例(8.7%)，呼吸肌/球部肌肉受累為主患者10例(43.5%)；22例胸腺瘤型MG患者中，QMGs13.8±5.6，MGFA臨床分級Ⅱa級7例、Ⅱb級11例、Ⅲa級1例、Ⅲb級3例，其中中重度受累患者4例(18.2%)，呼吸肌/球部肌肉受累為主患者14例(63.6%)；4例MuSK抗體陽性型MG患者中，QMGs(12.5±7.1)，MGFA臨床分級Ⅱa級1例、Ⅲb級1例、Ⅳb級1例、Ⅴ級1例，其中中重度受累患者3例(75%)，呼吸肌/球部肌肉受累為主患者3例(75%)。MuSK抗體陽性型MG中，中重度受累患者所占比率、呼吸肌/球部肌肉受累為主患者所占比率均較高；而非MuSK抗體陽性全身型MG中，呼吸肌/球部肌肉受累為主患者所占比率具有顯著差異，其中胸腺瘤型比例最高(χ2=6.95，P<0.05)，QMG評分、中重度受累患者所占比率不具有顯著差異(見表2)。

表2 非MuSK抗體陽性全身型MG的臨床和電生理參數對照研究

2.3 RNS結果 52例早發AchR抗體陽性全身型MG患者中，被檢肌肉RNS均為陽性為23例(44.2%)，最大波幅下降比率(35.8±16.3)%，總波幅下降比率(65.9±32.6)%；23例晚發AchR抗體陽性全身型MG患者中，被檢肌肉RNS均為陽性為4例(17.4%)，最大波幅下降比率(28.9±14.6)%，總波幅下降比率(53.6±26.5)%；22例胸腺瘤型MG患者中，被檢肌肉RNS均為陽性為5例(22.7%)，最大波幅下降比率(37.4±12.0)%，總波幅下降比率(65.7±22.9)%；4例MuSK抗體陽性型MG患者中，被檢肌肉RNS均為陽性為0例(0%)，最大波幅下降比率(34.3±13.4)%，總波幅下降比率(62.8±32.1)%。MuSK抗體陽性型MG中，被檢肌肉RNS均為陽性患者所占比率明顯偏低；而非MuSK抗體陽性全身型MG中，被檢肌肉RNS均為陽性患者所占比率具有顯著差異，其中早發AchR抗體陽性全身型比率最高(χ2=6.55，P<0.05)，最大波幅下降比率、總波幅下降比率不具有顯著差異(見表2)。

2.4 QMGs與AchR抗體滴度、RNS結果的相關性 97例非MuSK抗體陽性全身型MG中，QMGs(12.4±5.0)，AchR抗體滴度(9.2±4.3) nmol/L，RNS最大波幅下降比率(34.5±15.2)%，RNS總波幅下降比率(62.9±29.4)%，其中QMGs與RNS最大波幅下降比率(r=0.398，P<0.01)、RNS總波幅下降比率(r=0.433，P<0.01)呈明顯正相關關系，QMGs與 AchR抗體滴度之間無明顯相關性(見表3)。

表3 非MuSK抗體陽性全身型MG的QMG評分與AchR抗體滴度、RNS結果的相關分析

3 討 論

在本研究的101例全身型MG患者中，早發AchR抗體陽性全身型占比51.5%，晚發AchR抗體陽性全身型占比22.8%，胸腺瘤型占比21.8%，MuSK抗體陽性型占比4.0%，與此前國內研究結果基本一致[2，3]，但與歐美國家存在一定差別。后者晚發AchR抗體陽性全身型占比較高，且MuSK抗體陽性型占比也高于國內，考慮與地域和人種差異有關[4，5]。非MuSK抗體陽性全身型MG中，性別構成比率也存在顯著差別，其中早發AchR抗體陽性全身型MG女性患者所占比率較高，而胸腺瘤型MG男性患者所占比率較高，與之前國內外文獻報道一致，考慮與其不同的發病機制有關[2，6，7]。

在97例非MuSK抗體陽性全身型MG患者中，呼吸肌/球部肌肉受累為主患者所占比率存在顯著差異，其中胸腺瘤型MG比率最高，這提示胸腺瘤型MG更多和更早地累及呼吸肌/球部肌肉，與此前國外文獻報道相符[7]。故而，臨床上對于早期出現呼吸肌/球部肌肉受累的MG患者，需要更為仔細地篩查是否合并胸腺瘤；同時，對于胸腺瘤型MG患者，也需要更加關注呼吸肌/球部肌肉功能的評估，以便更為及時地做出治療方式的調整。

在97例非MuSK抗體陽性全身型MG患者中，被檢肌肉RNS均為陽性患者所占比率具有顯著差異，其中早發AchR抗體陽性全身型MG比率最高；此前也有國外研究發現，早發型MG相對于晚發型MG具有更高的RNS陽性率，而AchR抗體陽性全身型較AchR抗體陰性全身型RNS陽性的比率更高[2，8]。上述結果顯示，早發AchR抗體陽性全身型MG較其它亞型具有更高的RNS陽性率，其RNS陽性肌肉的分布范圍也較其它亞型更為廣泛，這提示RNS在早發AchR抗體陽性全身型MG的診斷過程中具有更高的臨床價值；同時，對于RNS陽性肌肉分布范圍較廣泛的早發型MG患者，需要重點篩查是否AchR抗體陽性。

在97例非MuSK抗體陽性全身型MG患者中，QMGs與AchR抗體滴度之間無明顯相關性，這與此前國外報道相符[8]。與之相反，QMGs與RNS最大波幅下降比率、RNS總波幅下降比率呈明顯正相關關系，這與此前國外研究結果一致[9，10]，提示RNS結果可以用于全身型MG疾病嚴重程度的評估，其與臨床評估相結合，能更為全面客觀地評價全身型MG患者的肌肉受累和治療改善情況，特別是對于臨床評估配合欠佳的患者，RNS結果具有更大的優勢。

在4例MuSK抗體陽性型MG患者中，相對于非MuSK抗體陽性型MG，中重度受累患者所占比率、呼吸肌/球部肌肉受累為主患者所占比率均較高，而被檢肌肉RNS均為陽性患者所占比率較低，提示MuSK抗體陽性型MG病情進展更快，也更容易累及呼吸肌/球部肌肉，但RNS陽性率相對偏低，有國外研究報道選取肢體近端肌肉或面部肌肉檢查，可以提高其RNS陽性率[5]。本研究MuSK抗體陽性型MG病例數量偏少，相關結論還需要后續進一步擴大病例數量予以驗證。

綜上所述，不同亞型全身型MG的人群分布、性別占比、主要受累肌肉、受累肌肉受累程度及分布范圍均具有一定的差別，這在全身型MG的分型診斷方面具有很大的參考價值；RNS結果與全身型MG疾病嚴重程度具有高度相關性，提示RNS不僅可以用于全身型MG的臨床診斷，在病情評估方面也具有重要臨床價值，值得大力推廣。