無創神經調控技術治療阿爾茨海默病患者研究進展及技術規范

中華醫學會神經病學分會神經調控協作組

阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是臨床最為常見的癡呆類型之一[1]，早期階段的有效干預對于延緩疾病進程、降低社會經濟負擔非常重要。現有藥物方案部分有效，不能改變疾病進程，且部分患者無法耐受藥物不良反應，而新藥研發陷入極大困境，亟需找尋新的臨床有效干預策略。無創神經調控技術為AD的治療提供了新的方向，近年來獲得了更多關注。現有無創神經調控治療手段，如重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)和經顱電刺激(transcranial electrical stimulation，tES)，在AD治療領域顯示出了一定的臨床療效。基于相關研究進展和臨床實踐，現就無創神經調控治療AD技術規范形成以下共識。

1 技術介紹

1.1 rTMS TMS是Baker等學者于1985年首先創立并應用于人體的一種無創、安全的神經調控技術，基本原理是應用法拉第電磁感應定律，給予貼近頭皮的感應線圈快速變化的電流，線圈即可產生一個高強度磁脈沖信號，該信號可無衰減地透過顱骨到達皮質，繼而調控皮質興奮性[2]。

按刺激模式的不同，TMS可分為單脈沖TMS(single-pulse TMS，sTMS)、雙脈沖TMS(double-pulse TMS，dTMS)以及重復TMS(repetitive TMS，rTMS)。前兩者主要用于科學研究及臨床療效評價，而rTMS則被作為一種無創神經調控手段，以固定的頻率給予重復刺激，對皮質所參與神經網絡的連接及興奮性進行調控，最終通過改善皮質可塑性而調節大腦功能，從而被用于治療各種神經精神疾病。rTMS的調控效能取決于多個刺激參數，包括刺激靶點定位的精準性、刺激線圈種類、線圈方向、刺激頻率、強度、刺激間隔以及總的刺激脈沖數等。不同頻率的刺激可以使神經細胞的興奮性發生不同的變化：低頻rTMS刺激(≤1Hz)有抑制局部神經元活動的作用，使局部皮質興奮性降低，并導致局部腦血流和代謝的降低；高頻rTMS刺激(≥5Hz)有易化局部神經元活動的作用，使局部皮質興奮性增加，并增加局部腦灌注及腦血流、代謝[3]。這種神經元興奮性改變可以在刺激結束后持續一段時間[4]。常規TMS線圈可擾動線圈下2～3cm區域的皮質神經元。近年來隨著技術的不斷進步，出現了多種新型線圈包括H線圈等，可以一定程度上實現深部刺激。

眾多學者近年來開始探索新的刺激方案，其中研究較廣泛的為θ短陣快速脈沖刺激模式(theta-burst stimulation，TBS)。TBS模式包含三串高頻(50Hz)爆發刺激，刺激間隔為200 ms(5Hz)。與常規刺激模式相比，TBS可以在更短的刺激時間，以更低的刺激強度對皮質產生效能更強的調控作用。TBS包含兩類作用相反的刺激模式，即持續TBS(continuous TBS，cTBS)和間歇性TBS(intermittent TBS，iTBS)。cTBS不包含刺激間隔，刺激效應隨刺激時間延長而增加，如持續20 s包含300個刺激脈沖的cTBS和持續40 s包含600個脈沖cTBS均可顯著降低皮質興奮性，其中20 s的刺激作用會持續20 min以上，40 s的刺激作用則可持續1 h；iTBS包含刺激間隔，每10 s內以TBS模式刺激2 s(包含30個脈沖)，共持續190 s，合計600脈沖的iTBS會引起皮質興奮性顯著增強，其作用時間可持續15 min以上[5]。

1.2 tES 目前應用較多的tES技術主要包括經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)和經顱交流電刺激(transcranial alternating current stimulation，tACS)。

1.2.1 tDCS tDCS是經顱電刺激中應用得相對較成熟的技術，通過與頭皮相連的電極片加載恒定電流，可改變神經系統功能從而治療疾病。

tDCS裝置較簡單，主要包括電極和神經刺激器，電流從陽極流出，陰極流入，電極下方多使用生理鹽水浸泡的海綿或導電膏增加導電性。陽極電刺激可增加皮質興奮性，而陰極電刺激則降低皮質興奮性，此效應與細胞膜靜息電位變化有關[6]。停止電流后，tDCS引起的效應可持續一段時間，此后效應與抗N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受體介導的長時程增強或抑制的突觸可塑性變化有關[7]。以上發現為tDCS的臨床應用提供了重要基礎。

1.2.2 tACS tACS是應用交流電的無創調控技術，其技術原理為內源性神經振蕩與特定認知過程或疾病有關。tACS以特定的刺激頻率和強度向大腦傳遞一種在零相位上下振蕩的電流，在認知或感覺運動過程中直接與正在進行的神經元活動相互作用，引起腦網絡振蕩的去同步化或同步化。既往研究選擇的刺激頻率在人類腦電圖頻帶的范圍內，并且接近神經元網絡和認知過程的主要振蕩頻率[8，9]。因此，tACS有可能同步特定頻率的神經元網絡，從而引起行為改變。有研究表明應用于左頂葉的theta tACS提高了被調查者分配資源的速度以更快地解決工作記憶任務的能力[10]。Lustenberger等[11]證明，通過tACS的方式特異性地增加額葉alpha活動，可以增強圖形創造力的表現。在AD轉基因模型中，結果表明，使用非侵入性40Hz gamma刺激可顯著提高認知功能，減少Aβ水平[12，13]。目前的發現支持gamma振蕩活動直接參與人類高級認知加工機制[14]。因此，使用不同頻帶的tACS可以對不同認知域產生相應的效應。

tACS裝置類似于tDCS，應用與頭皮相連的2個或更多電極，向腦內輸入特定振蕩的交流電信號。重要的參數包括：輸入電流的頻率、相位、強度，刺激的持續時間，電極位置、大小和療程數量。輸入頻率為最重要參數，大部分研究選擇的是頭皮腦電頻段進行調控，由于目前該方向正在迅速發展中，尚未形成一致性結論。

1.3 電磁同步刺激 既往AD的神經調控治療均采用單磁刺激、單電刺激或在刺激的基礎上聯合認知訓練，并沒有在同一靶點同時進行電磁同步刺激的報道。無論是rTMS還是tDCS，都存在調控效能不足的問題。rTMS產生的感應電流達到動作電位閾值時可產生動作電位，能迅速產生調節作用但持續時間短暫。tDCS僅調節神經元的靜息膜電位，不能直接引起動作電位，調節作用雖然持久卻起效緩慢。近年來為提高無創神經調控技術的調控效能，物理能量復合調控成為新的發展趨勢。

在復雜變化的磁場環境下穩定安全地進行直流電輸出存在一定技術難度。首都醫科大學宣武醫院王玉平教授與北京大學王為民教授團隊聯合研發了電磁同步刺激裝置，采用新型電極片，解決了電磁聯合刺激過程中直流電穩定輸出以及電極片發熱的問題。該團隊研究了電極界面pH發生改變所需時間與電極表面電流密度、電極材料兩因素之間的關系，發現減少電極界面pH改變可減少對皮膚的刺激，增加生物安全性，進而研發了多層電極表面的電刺激電極，經過對比評估，發現電極材料的多層化處理可以有效延長pH變化超出安全范圍所需的時間，確保生物安全性。在此基礎上成功為rTMS和tDCS同步系統提供了電極帽，使之更適用于復雜的電磁環境。“rTMS-tDCS一體化”聯機刺激時，tDCS軟件的工作狀態受控于rTMS軟件，達到了一體化刺激的目的。

當低頻rTMS和陰極tDCS同步刺激時可降低運動皮質的興奮性，運動誘發電位波幅顯著降低，優于單一磁刺激或者電刺激誘發的改變，且效應持續時間更長。當給予高頻rTMS和陽極tDCS同步刺激時可提高大腦皮質的興奮性，應用于AD患者神經調控治療觀察到了認知功能改善，應用于意識障礙患者神經調控治療觀察到了意識狀態改善，因此采用復合能量無創神經調控技術對于提高刺激效能、更好地改善腦功能方面具有重要意義[15，16]。

2 技術規范

基于相關研究進展和臨床實踐，對于無創神經調控治療AD技術規范形成以下共識。

2.1 適應證與禁忌證

2.1.1 適應證 無創神經調控治療適用于認知障礙患者，尤其適用于輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)及輕～中度AD患者。既往研究顯示，無創神經調控對MCI和AD患者的總體認知水平、記憶力、注意力、語言、積極性等方面的認知下降具有治療作用[17～20]。

2.2 治療方案

2.2.1 rTMS 刺激部位：根據腦區功能的不同，rTMS應用時的刺激靶點亦有所不同。①左側和右側背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)：為AD早期涉及工作記憶和特定執行功能衰退的區域，也是最常用到的刺激靶點[21～28]。②Broca區、Wernicke區：Broca 區位于優勢半球額下回后部，負責語言的產生；Wernicke區位于優勢半球顳上回、顳中回后部、緣上回及角回，負責語言的理解[24～28]。③左側及右側頂葉體感聯合皮質(parietal somatosensory association cortices，pSAC)：與AD的視覺和空間注意障礙相關[24～28]。④右額下回(inferior frontal gyrus，IFG)[29]：在控制反射性定向的右腹側注意網絡中起重要作用[30]，先前的神經影像學研究表明，右側IFG涉及額頂網絡中的分離抑制、注意和反應控制[31]。

相關參數：rTMS一般采用頻率為5～20 Hz，強度為運動閾值的90～120%，每個脈沖串持續時間為2～10 s，間隔時間為20～60 s，每個腦區的刺激包含20～45個脈沖串，每次刺激1～3個腦區(順序刺激)，每次持續時間為20～60 min，每天共1200～2250個脈沖[20～34]。也可應用iTBS治療，強度為運動閾值的70%，每天刺激3次，每次600個脈沖，每兩次間隔15 min，每天共1800個脈沖[35]。研究顯示20Hz、多個刺激靶點的rTMS治療對于AD患者認知功能的提升更有效[20]。

療程：每周刺激2～5 d，療程為2～6 w，建議治療次數>10次[20]。

臨床應用推薦：高頻刺激或iTBS刺激、多靶點刺激、>10次的長療程刺激。

2.2.2 tES 單靶點經顱電刺激 單靶點tDCS[36～47]：陽極電極面積為25～35cm2，刺激部位除最常用的刺激靶點DLPFC[36～43]外，還有顳葉皮質或角回及緣上回部位，可以改善患者的即時記憶、延遲記憶、再認記憶[44，45]及聽理解功能[46]；陰極部位多選擇對側眶上區或三角肌。采用1～2 mA的直流電流，每次治療刺激20～30 min[36～47]。每周刺激5 d(1～2次/d)，共刺激2～4 w，或連續刺激5～10 w(1～2次/d)。

單靶點tACS[48～53]：中心靶點電極面積為35 cm2，置于左側頂葉位置(10-20腦電圖系統中位于P3)或左側DLPFC位置(10-20腦電圖系統中位于F3)，參考電極置于右眶上區(Fp2)。刺激頻率為4～6 Hz、10 Hz、40 Hz，電流強度為-0.35～1.5 mA～+0.35～1.5 mA，每次治療刺激15～30 min。每周刺激5 d(1～2次/d)，共刺激2～4 w，或連續刺激5～10 d(1～2次/d)。

多靶點同步電刺激 目前多靶點同步刺激相關研究較少，采用tDCS或tACS進行刺激。

雙靶點tDCS[54]：陽極位于雙側顳葉皮質(10-20腦電圖系統中位于T3和T4)，陰極位于右側三角肌。電極厚0.3 cm，陽極面積為35 cm2，陰極面積為64cm2。每個靶點電流強度2 mA。持續刺激30 min，包括10 s漸升和漸降過程。每天刺激1次，每周治療3～5 d，連續2～4 w。

雙靶點tACS[11][55～58]：刺激電極面積為16～35 cm2，位于雙側額葉皮質(10-20腦電圖系統中位于F3和F4)或者左側額葉(10-10腦電圖系統中位于F3)和左側顳葉(10-10腦電圖系統CP5/TP7)皮質，在頭頂(Cz)放置公共電極，每對電極對都由一個單獨的刺激通道控制，通道都應用了同步的零相位偏移的4.5～6.5 Hz、10 Hz、40 Hz或者140 Hz正弦波刺激波形。每個靶點電流強度為-0.5-1 mA～+0.5-1 mA。持續刺激10～30 min，包括10～15 s漸升和漸降過程。每天刺激1次，每周治療3-5 d，連續2～4 w。研究顯示額顳6 Hz theta頻段交流電刺激改善工作記憶效果較好[59]臨床應用推薦：雙靶點(雙顳)陽極直流電刺激、theta頻段雙靶點(額顳)交流電刺激，>10次的長療程刺激。

2.2.3 電磁同步刺激 刺激部位：電磁聯合刺激治療AD的靶點為雙側DLPFC、雙側角回。有條件的單位推薦應用無框架紅外立體定向導航系統精準定位刺激靶點：雙側DLPFC(BA46區)，雙側角回部位(BA39區)。

rTMS參數：每次治療共30串刺激，左側15串刺激，繼之右側15串刺激。刺激頻率為10 Hz、20 Hz、40Hz，刺激強度為40%最大輸出強度～90%靜息運動閾值，刺激時間為2～10 s，刺激間隔為50～58 s，每次治療刺激脈沖數為2400～3000次。

tDCS參數：刺激強度為2 mA，陽極位置同磁刺激，陰極位置為對側眶上，每次治療持續30 min。療程：所有AD患者治療時間固定在同一時刻，每周3～5 d，連續2～4 w。臨床應用推薦：40 Hz雙側角回電磁同步刺激，>10次的長療程刺激。

2.3 療效評估 神經心理量表評價：治療前、治療后即刻、治療后8 w及治療后24 w分別對輕度AD患者進行神經心理量表評價。主要的量表指標為阿爾茨海默病評定量表-認知分表(Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale，ADAS-Cog)，其它量表還包括簡易智力狀態檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認知評定量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)以及成套認知評估量表，如記憶任務可以采用聽覺記憶詞表進行測試，執行功能可以采用連線測試、Stroop等任務進行測試，語言功能可以采用波士頓命名任務進行測試、視空間功能采用畫鐘試驗進行測試等。

結構及功能磁共振(functional magnetic resonance imaging，fMRI)評價：治療前及治療后即刻、6～12 m隨訪時完成患者結構MRI及靜息態功能磁共振掃描，采用灰質體積、灰質厚度、功能連接密度(Functional Connection Density，FCD)、低頻振幅比率(Fractional Amplitude of Low Frequency Fluctuations，fALFF)、局部一致性(Regional Homogeneity，ReHo)以及全腦及局部功能連接(Functional connectivity strengths，FCS)等指標評價無創神經調控治療前后局部及全腦連接和腦功能改善狀況。

電生理評價：治療前及治療后即刻、6～12 m隨訪時完成靜息態腦電圖和經顱磁刺激同步腦電圖(transcranial magnetic stimulation - electroencephalography，TMS-EEG)檢查，記錄患者靜息態及磁刺激擾動下腦電圖改變。采用頻譜能量分析(Power spectral density，PSD)、熵、相位同步指數及自適應傳遞函數(Adaptive Directed Transfer Function，ADTF)時變腦電網絡分析等指標評價無創調控治療前后不同頻段腦電能量、相位同步關聯、局部及全腦功能連接、有效連接、復雜度改變情況。

2.4 不良反應 皮膚損傷：電磁刺激可引起刺激靶點局部皮膚刺痛、發癢或皮膚灼傷。大多數情況下皮膚不適感為一過性，治療結束后緩解，無需特殊處理。rTMS強度一般設定為運動閾值的90%～120%。目前得到公認的安全刺激電流強度為2 mA，建議在應用tDCS時將電流強度控制在2 mA內，且保持電刺激電極的濕潤狀態以減少產熱，避免皮膚灼傷。

頭暈及幻視：過快的電流上升速度可引起頭暈及短暫幻視現象。建議采用漸升漸降的電刺激模式，即刺激開始時及刺激結束時采用20 s漸升漸降的電流。噪聲干擾：磁刺激聲音較大，刺激時可引起患者耳部不適感。建議刺激全程給予患者佩戴耳塞以適當隔離噪聲干擾。

癲癇發作：磁刺激有導致局部皮質興奮性過高繼而出現癲癇發作可能。TMS相關癲癇發作的確切風險比尚不清楚，但據認為<1/1000[60]。建議控制適應證并將磁刺激強度控制在合適范圍內。

2.5 其他注意事項 治療前患者需保證精力充沛，提前完成洗發，禁止涂抹護發素及發膠，摘去金屬制假牙、手表、耳環等金屬飾品。醫生需與患者交代治療流程，減輕患者不安，增加患者配合度。治療完成后，詢問患者是否在電極部位出現局部皮膚反應，敦囑患者下次治療時間，增加醫囑順從性，提高治療效率。

3 小 結

目前，對于AD患者，無創神經調控技術作為藥物治療的輔助療法，已經取得了很好的臨床療效，具有極佳的臨床應用前景。然而，已報道的研究中患者樣本小，治療參數不一，臨床中沒有已經完善的治療共識供參考，在臨床應用中仍存在許多局限性。隨著研究的深入，刺激模式的不斷優化，從單獨的rTMS或tES治療模式到電磁同步治療模式，從單靶點到多靶點，為更好地改善患者認知功能障礙提供新的治療思路和方法。未來，需要更大樣本的多中心、雙盲、隨機對照研究來探索神經調控療法的最優刺激組合模式和參數，探索無創神經調控的關鍵作用機制，為更加有效地治療AD患者提供幫助。

中華醫學會神經病學分會神經調控協作組成員(按姓氏拼音排序)：安東梅(四川大學華西醫院神經內科)；陳玲(中山大學附屬第一醫院神經內科)；陳浩博(廣州市第一人民醫院神經內科)；曹學兵(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院神經內科)；崔桂云(徐州醫科大學附屬醫院神經內科)；丁晶(復旦大學附屬中山醫院神經內科)；馮濤(首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科)；郭毅(深圳市人民醫院神經內科)；黃勇華(解放軍總醫院第七醫學中心神經內科)；管強(同濟大學附屬同濟醫院神經內科)；劉軍(上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院神經內科)；劉學東(空軍軍醫大學第一附屬醫院神經內科)；劉藝鳴(山東大學齊魯醫院神經內科)；劉春燕(首都醫科大學宣武醫院神經內科)；龍小艷(中南大學湘雅醫院神經內科)；梁戰華(大連醫科大學附屬第一醫院神經內科)；馬敬紅(首都醫科大學宣武醫院神經內科)；孟祥紅(深圳大學總醫院癲癇中心)；蘇聞(北京醫院神經內科)；宋毅軍(天津醫科大學總醫院神經內科)；田書娟(河北醫科大學第一醫院神經內科)；王玉平(首都醫科大學宣武醫院神經內科)；王贊(吉林大學白求恩第一醫院神經內科)；王琳(北京協和醫院神經內科)；王夢陽(首都醫科大學三博腦科醫院神經內科)；王青(南方醫科大學珠江醫院神經內科)；汪凱(安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科)；萬志榮(航天中心醫院神經內科)；鄔劍軍(復旦大學附屬華山醫院神經內科)；吳云成(上海交通大學附屬第一人民醫院神經內科)；薛崢(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經內科)；謝安木(青島大學附屬醫院神經內科)；葉欽勇(福建醫科大學附屬協和醫院神經內科)；楊新玲(新疆醫科大學第二附屬醫院神經內科)；周波(四川省人民醫院心身醫學中心)；張玉虎(廣東省人民醫院神經內科)；張麟偉(中日友好醫院神經內科)；張揚(南京大學附屬鼓樓醫院神經內科)；張雄(溫州醫科大學附屬第二醫院神經內科)；朱紅燦(鄭州大學第一附屬醫院神經內科)；鈡鏑(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科)；鄭鵬(重慶醫科大學附屬第一醫院)。

執筆作者：秦彤、郝文思、賈宇、周琪琳、杜佳琳(首都醫科大學宣武醫院神經內科)；周驍(中日友好醫院神經內科)；吳興啟(安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科)