Exosome在針灸參與自穩態調節機制中的作用探討

劉小亞

摘 要：針灸作為祖國傳統醫學的精粹，優勢在于其調節作用的整體性。在當前對于針灸作用機理的眾多認識中，神經-內分? ?泌-免疫網絡調節理論最能說明這一優勢，而這種網絡調節的本質是人體的自穩態調節機制。外泌體（Exosome）是神經系統、內分泌系統、免疫系統之間實現細胞信息交流的載體，也是幫助針灸參與人體自穩態調節過程、發揮針灸整體性作用的重要物質。通過總結近年來對Exosome的研究和對針灸自穩態機制的認識，梳理二者之間的聯系，探討Exosome在針灸自穩態調節機制中的作用，希望能進一步闡明針灸的作用優勢，為針灸作用機制的研究提供一些新思路。

關鍵詞：針灸;外泌體;自穩態調節;作用

針灸作為中華民族原創的、特有的一種醫療手段，既是中國醫學的重要組成部分，也是世界衛生組織（WHO）認可的安全高效療法，可治療病種高達百余種[1]。不同于西藥單一靶向的化學輸入和單純嵌入的耦合反應，針灸療法可從整體層面、宏觀角度來調節機體狀態，產生廣泛且長遠的療效。正是這種優勢，使得針灸療法在醫療技術和設備日益發展的今天擁有廣闊的發展前景，但也是因為對針灸調節作用的整體性沒有作出科學、系統、明確的解釋，導致目前的針灸基礎研究很難向臨床轉化[2]，針灸無法最大化地發揮療效。

既往的基礎研究對針灸作用原理進行了大量探索，初步建立了現代針灸學體系的理論基礎，這些認識基本都是交叉學科和多極化合作的結果，同時也相互重疊和聯系。從神經化學機制，到內分泌代謝機制，再到免疫調節機制，基本都在一定程度上揭示了針灸治療疾病的一些規律和原理，但大多都著眼于“干預-效應”兩點之間的線性關系，未能足夠重視以針灸為基點的網絡發散性關系。基于這種不足，近年來，對于針灸作用原理有了新的探討，從整體上將神經化學機制、內分泌代謝機制、免疫調節機制進行綜合，提出針灸的自穩態調節機制：針灸干預以神經-內分泌-免疫網絡調節系統為途徑，參與機體的自我調節和適應過程，針灸刺激被機體整合利用之后，能夠糾正病理狀態，穩定生理狀態。自穩態機制的作用具有整體性、動態性、雙向性、飽和性、多靶點性等特點，完全符合中醫針灸的本質特點和基礎優勢。

1?針灸刺激的本質

多數藥物或其他醫療手段都是作為外來物進入機體，短暫地產生一些反應和干預。通過定向靶點治療來診治疾病，時而會出現機體不耐受的情況，即副作用，從本質上來說，都是被動調節和糾正機體狀態，雖目的明確，但療效局限。盡管針灸療法也是一種外治法，但沒有向機體輸入任何有形物質，而是將感知性的刺激轉化成與機體特點一致的良性調節，并被機體整合利用，參與了人體的自我調節機制，是一種主動參與、不受機體排斥的良性干預。

針灸刺激的一些特別作用是其他醫療手段不可比擬的，如雙向良性調節作用，能對相應的生理功能進行反向調節，所產生的效果取決于機體本身的表現。如果機體的某一生理功能過于亢進，針灸刺激會產生抑制作用;如果生理功能低下，針灸刺激則會產生激發作用。這種雙向良性調節相較于其他藥物的單向調節，對人體很少產生嚴重的不良反應[3-4]。針灸刺激的多靶點性能夠兼顧機體各個器官、系統之間的平衡性，只針刺某一個穴位，即可對整體狀態下的多器官進行調節。此外，針灸刺激還具有飽和調節作用，多數治療手段一旦過量，便會對機體產生不可逆的損傷，而針灸刺激有一定的峰值，到達峰值后，其刺激量會自行下降，不會對生命造成威脅。這些優勢使針灸受到廣泛關注，同時也遭受無數質疑，因為尚無有力的研究可以驗證這些針灸刺激的原理。當人體接受針灸干預時，會產生一定的機械刺激信號，并引發一系列復雜的生物學效應，這些由針灸刺激引發的生物學反應，對人體進行了多途徑、多環節、多層次的復雜干預，最終使針灸的干預呈現出整體性，甚至出現了雙向性、動態性、飽和性等顯著特點。因此，從整體上體現針灸的普遍生物學效應也是探尋針灸刺激本質的基本要求[5]。

2?機體自穩態調節機制

所謂自穩態調節機制，也被稱為內穩態調節機制，強調生物體存活其實是體內無數個系統協同聯系，組成復雜信息網的結果[6]，生物體的健康狀況則是由機體控制和協調系統信息網絡的能力決定的。1932年，坎農[7]發表專著《軀體的智慧》，第一次將內穩態理論公布于眾。他認為，在漫長的生物進化史上，人體產生了自我調節和自我適應的能力，當機體功能較低時，體內的各個器官、組織、系統會協同合作，自我糾正和修復。當受到外來刺激時，機體會自主對良性刺激進行二次利用，幫助增強抗外界干擾的能力，維持機體內環境的穩定;對惡性刺激則進行選擇性的整合和改造，盡量減少對機體內環境的損害。內穩態機制的這種功能很好地解釋了針灸的雙向調節作用。此外，由于內穩態系統內包含了機體無數個系統，牽一發而動全身，為針刺多靶點性的實現提供了可能。從中醫角度來看，內穩態調節機制和中醫的整體觀不謀而合。中醫認為，人體是一個不可分割、聯系緊密的整體，生命活動的正常進行依賴于體內陰陽平衡，而陰陽平衡的背后則是五臟六腑的相互協調。《傷寒論》對此有明確的闡述：“陰陽自和者，必自愈。”這是強調身體之所以能夠不治而愈或者治而易愈，是因為陰陽互存互依、互調互補，針灸正是通過平衡陰陽、調節臟腑來發揮作用的。由此可見，用內穩態系統的理論來解釋針灸調節的整體性是非常切合的。但值得一提的是，內穩態系統的自我保護和修復也不是萬能的，如果機體受損過于嚴重，超出自穩態的自我調節能力范圍，那么針灸干預也就有了局限性，這就是針灸也有飽和性特點的原因。

3 ? 神經-內分泌-免疫網絡調節系統是針灸參與機體自穩態調節的重要途徑

現代生理學通過一系列研究證實，神經、內分泌、免疫三大系統協同構成了一個龐大的、開放的網絡調節系統，維持了機體的正常狀態。單從其中一個系統或者多個系統疊加來研究針灸的作用機制都不夠全面和科學，只有以神經-內分泌-免疫網絡調節系統為主體，從整體來把握，才有可能找到更好的答案。相關學者認為，以神經-內分泌-免疫網絡調節系統為主體的網絡調節是針灸作用的基本模式[8]，只有借助這個系統，針灸才能被機體整合利用。然而，西藥為什么不能通過這個系統被機體自穩態機制所利用呢？究其原因，一方面是針灸刺激的本質特點和自穩態機制的調節特點保持了高度一致，這種一致使針灸的生物刺激對于機體來說是良性的、可以被吸收利用的，其他藥物則不具備這個特點，在被機體整合的過程中，會造成一些外來阻力，產生排他反應。另一方面是針灸作用的基本模式就是網絡模式，以針灸刺激為中心，以神經-內分泌-免疫網絡調節系統為途徑，向整個機體發散刺激信號，產生生物學效應。換言之，神經-內分泌-免疫網絡調節系統是針灸參與機體內穩態調節機制的橋梁，而其他藥物則沒有這種特權。

4?外泌體是針灸參與機體自穩態調節機制的重要載體

外泌體（Exosome）是一種直徑為20～170 nm的小囊泡，也是一種幫助細胞間實現通信的納米顆粒，被稱為胞外體或者外源體。目前，外泌體被廣泛定位為細胞與細胞之間進行信息交流的重要載體，參與細胞間蛋白質、脂質和遺傳物質的交換[9]。從結構上來看，外泌體攜帶自身的標記蛋白，主要是CD81、CD63、CD9 3種，還包含一些脂質，如膽固醇、鞘磷脂和磷酸甘油酯等，也具有多種與細胞來源相關的蛋白質mRNA、microRNA及siRNAs等。為什么存在其他細胞的蛋白質RNA？這就要提到外泌體的4個特點：（1）廣泛性。幾乎所有細胞都可以分泌外泌體，而在體液中，外泌體的分布又是最為廣泛的。研究發現，血液、尿液、腦脊髓液、乳汁、羊水和腹水等多種體液中都存在外泌體。（2）通信性。外泌體源于何種細胞，就帶有何種細胞的表面分子，在與其他細胞來源的外泌體接觸時，可以互相傳遞和轉換，實現細胞間的信息交流，同時，也能夠間接反映原細胞所屬器官和系統的生理病理狀態。這種通信機制使外泌體能夠參與體內眾多生理和病理過程，因此，外泌體是機體神經、內分泌、免疫系統細胞間通信的重要載體。（3）透膜性。外泌體是納米級分子物質，容易穿透細胞膜，并且外泌體自身攜帶各種細胞的表面特異分子，容易與靶細胞結合，因此，非常容易穿透各種生物屏障，透膜力極強[10]。（4）免疫原性。外泌體是機體自身分泌代謝的產物，具有天然的親和力，不會受到機體本身的排斥。這些特點使外泌體成為活躍在神經-內分泌-免疫網絡調節系統中的重要物質，也是連接機體各大系統的關鍵因素，更是內穩態調節機制自我協調和適應的首要助力。陳波等[11]將Exosome作為基點，對佐劑性關節炎大鼠給予針刺足三里干預，并采用蛋白組學和代謝組學技術，分別檢測針刺后的大鼠血清Exosome內含全蛋白成分和代謝物，發現外泌體內含有一些特別的信號分子，包括降鈣素基因相關肽（CGRP）、去甲腎上腺素（NE）、白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等化學物質。研究證明，這些信號分子可以將針灸刺激信號級聯放大，激活機體神經-內分泌-免疫網絡調節系統，發揮針刺網絡調節效應[12-13]。

外泌體顯然在針灸參與內穩態調節機制中發揮了重要作用。一方面，因為外泌體廣泛存在于體內，所以在傳遞針灸刺激信號時，也具有廣泛性，使全身各個系統都能接收信號并作出回應，這種機制可通過針灸調節的整體性體現出來;另一方面，外泌體因為通信性，在針灸干預過程中充當信使[14]，將針灸刺激信號更加完整地傳到網絡系統中，使針灸作用充分被機體自穩態調整和利用，從內源上維持機體的平衡，這是針灸安全的原因之一。此外，在自穩態系統中，細胞所分泌的外泌體能夠反映機體自身的健康狀況，激發針灸的雙向調節作用，使機體趨于或回歸正常生理狀態。

目前，外泌體主要用于幫助疾病診斷、腫瘤免疫治療、干細胞外泌體治療、藥物遞送載體等[15]，非常適合用來研究多水平、多層次的病理機制以及多環節、多靶點的治療機理。針灸作為一種復雜干預，以外泌體為載體，實現網絡調節作用，能夠發揮廣泛的全身和良性雙向調節作用。

5?結語

Exosome作為神經、內分泌、免疫等細胞間進行信息交流的重要傳載物，是針灸刺激信號在向復雜網絡調節系統傳遞時起關鍵作用的一環。研究證實，神經-內分泌-免疫網絡調節系統在機體的自主性調節中發揮著決定性作用，針灸的調節作用也主要是以此系統為途徑實現的。將外泌體作為載體，科學、系統地探尋針灸參與內穩態調節機制的過程，有利于揭示針灸的基本優勢，充分發揮針灸的臨床作用。

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