基于數據挖掘的消化系統癌性疼痛治療方劑組方規律*

李菁，李丹云，綦向軍，莫嘉浩，廖夢穎，李躍軍，陳壯忠，林麗珠

(1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院， 廣州 510405；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科， 長沙 410208；3.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院， 廣州 510405；4.湖南中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤科， 長沙 410208；5.廣州中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科， 廣州 510405)

惡性腫瘤的防治是世界性的難題，其中消化系統惡性腫瘤在全球的發病率、病死率均較高。據世界衛生組織(WHO)2012年公布的數據顯示，我國每年新發消化系統癌癥病例超過200萬例，死亡病例達160萬例，居我國惡性腫瘤發病率、病死率的首位，且呈逐年上升趨勢[1]。癌性疼痛(簡稱癌痛)是癌癥患者最常見和最畏懼的癥狀，有50%首次確診患者、30%治療期患者以及90%終末期患者經歷過疼痛，顯著降低患者生活質量，進而引起生存率下降，是腫瘤治療過程中最棘手的問題之一[2-3]。而消化系統癌痛相較于其他惡性腫瘤患病率較高，一組486例腫瘤患者的報道中，肝癌出現疼痛者為75%，大腸癌為60.7%，食管癌超過50%[4]。目前，臨床治療癌痛主要采取WHO提出的“三階梯止痛法”，雖療效較確切，但易產生成癮性、耐藥性，且仍有20%～70%患者不能有效控制疼痛[5-7]。因此，積極尋找有助于癌痛防治的補充與替代療法十分必要。中醫藥在癌痛的防治中具有可明顯緩解疼痛、無成癮性、可持續性、易于被患者接受等優點[8-10]。然而癌痛治療方劑的用藥靈活多樣，在繁雜的癌痛治療方劑中臨床醫務及科研人員往往難以把握其核心規律，現有文獻僅涉及對消化系統腫瘤用藥規律的闡述[11]，但筆者尚未見針對消化系統癌痛的相關研究，故本研究擬運用數據挖掘技術，探析消化系統癌痛治療方劑的用藥規律，以期為臨床及科研工作提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 處方來源于《腫瘤方劑大辭典》[12]，《腫瘤良方大全》[13]，《中華人民共和國藥典》[14]，《國家中成藥標準匯編》[15]，《中華人民共和國衛生部藥品標準》[16]。

1.2資料篩選

1.2.1納入標準 ①方劑主治或功效為消化系統癌痛，包括肝癌、胰腺癌、胃癌癌痛等；②方劑方藥信息中中藥組成及用量完整。

1.2.2排除標準 ①組成重復的方劑；②組成含有西藥或中藥單體成分者；③以食材為主要組成的食療方。

1.3數據標準化及預處理 首要參照2020年版《中華人民共和國藥典》[14]對中藥名稱、分類、性味歸經進行統一規范。對于2020年版《中華人民共和國藥典》未涉及中藥，優先參照往年版本的《中華人民共和國藥典》，其次參照《中藥學》[17]，《全國中草藥匯編》[18]，以及《中華本草》[19]等。

1.4數據統計分析

1.4.1頻次統計 將符合標準的處方錄入Microsoft Excel 2019版軟件，采用分類排序求和的方法獲得頻次統計的結果。

1.4.2關聯規則分析 在醫學領域，關聯規則常用于分析疾病與癥狀間的關聯規則、用藥和方劑配伍規則、“病癥-辨證-處方”關聯等，從而發現數據間隱含的關聯關系[20]。本研究擬運用IBM SPSS Modeler 14.1版軟件進行關聯規則分析，以獲取規則相關支持度、置信度和提升度等信息，并制作關聯規則網絡圖。

此外，為了更直觀地反映不同配伍原則下的組方規律，增強所得規律的適用性，本研究對關聯規則進行了更深層次的探索：首先對中醫藥治療消化系統癌痛的綜述文獻進行檢索，總結得到消化系統癌痛治療方劑的主要配伍原則為行氣止痛、活血化瘀、扶正補虛、抗癌解毒、化痰祛濕；基于頻次統計結果與整體關聯規則分析結果，進一步提取出相應配伍原則指導下的關鍵中藥，據此對方劑進行分類篩選并分別進行關聯規則可視化呈現。本研究擬用R4.0.2版軟件中的arules包及arulesViz包繪制關聯規則網絡圖。

1.4.3聚類分析 聚類分析是對數據進行分類的一種多元統計分析方法，其目的是尋找數據集合的自然分組，使簇之間差異、簇內部的相似度盡可能放大，已被廣泛應用于中醫基礎、臨床研究[21]。本研究擬運用IBM SPSS Statistics 25版軟件對高頻中藥進行聚類分析。

1.4.4因子分析 因子分析是一種降維、簡化數據的技術，通過研究眾多變量間的內部依賴關系，并用少數幾個抽象變量表示基本的數據結構，以反映原來眾多變量的主要信息[22]。本研究采用IBM SPSS Statistics 25版軟件對高頻中藥進行因子分析。

2 結果

2.1方劑納入 經整理、篩選后獲得消化系統癌痛治療方劑123個。

2.2中藥頻次統計 統計發現納入分析的123個方劑中共涉及中藥304種。對所有中藥根據頻次進行降序排列后，使用頻次≥10的中藥共33味。其中活血化瘀藥8味，補虛藥6味，理氣藥5味，抗癌解毒藥4味，溫里藥2味，瀉下藥、化痰藥、利水滲濕藥、驅蟲藥、化濕藥、攻毒殺蟲止癢藥、開竅藥、平肝息風藥各1味，見表1。對高頻中藥歸屬“四氣五味”進行統計，發現中藥以溫性、苦味、辛味藥為主，見圖1。對高頻中藥歸經分布進行統計，發現中藥主要歸屬脾、肝、心、胃經，見圖2。

表1 消化系統癌痛治療方劑高頻中藥頻次分析

圖1 消化系統癌痛治療方劑高頻中藥四氣五味比例

圖2 消化系統癌痛治療方劑高頻中藥歸經雷達圖

2.3關聯規則 運用IBM SPSS Modeler 14.1版軟件提供的Apriori 算法進行關聯規則分析。在數據挖掘領域，支持度和置信度常作為評價關聯規則優劣性的指標，提升度用于對規則進行約束。本研究中支持度代表同時包含中藥A和中藥B的處方占所有處方的比例；置信度代表同時包含中藥A和中藥B的處方占包含中藥A處方的比例；提升度反映關聯規則中中藥A與中藥B的相關性，提升度>1且越高表明正相關性越高。本文設置最小支持度為10%，最小置信度35%，提升度>1，關聯規則表示為“前項→后項”，按支持度、置信度、提升度的關鍵詞順序對結果進行降序排序。提取出中藥藥對關聯規則26條以及3味中藥藥組關聯規則14條，支持度最高的規則分別為“陳皮→木香”和“乳香+沒藥→冰片”，見表2，3。

表2 消化系統癌痛治療方劑藥對關聯規則

表3 消化系統癌痛治療方劑3味中藥藥組關聯規則

運用IBM SPSS Modeler 14.1版軟件提供的“網絡圖”功能繪制中藥整體關聯規則可視化網絡圖，根據節點之間的橫向因果邏輯找出主要關系，其中線段越粗表示關系越密切，即兩種中藥聯用的可能性越大[23]。結果見圖3，可得乳香-沒藥、莪術-三棱、木香-陳皮關聯最密切。

圖3 消化系統癌痛治療方劑整體關聯規則可視化網絡圖

基于頻次統計與整體關聯規則分析結果提取相應配伍原則下的關鍵中藥如下：①行氣止痛：木香、延胡索、郁金、姜黃、莪術、三棱、丁香；②活血化瘀：沒藥、丹參、桃仁、當歸；③扶正補虛：白術、白芍、黃芪、人參；④抗癌解毒：白花蛇舌草、半枝蓮、重樓；⑤化痰祛濕：陳皮、半夏、茯苓、厚樸；篩選得到行氣止痛方劑66條，活血化瘀方劑50條，扶正補虛方劑40條，抗癌解毒方劑28條，化痰祛濕方劑46條。分別對篩得所得方劑進行關聯規則可視化呈現，最終設置支持度為9%，置信度為40%，繪制支持度前40的關聯規則網絡圖，見圖4。

A.行氣止痛方劑；B.活血化瘀方劑；C.扶正補虛方劑；D抗癌解毒方劑；E.化痰祛濕方劑。節點大小代表支持度，節點面積越大，支持度越高；節點顏色代表提升度，顏色越深，提升度越高。

2.4聚類分析 運用IBM SPSS Statistics 25版軟件提供的系統聚類算法對頻次≥10的高頻中藥進行聚類分析，選擇二分類數據類型的Ochiai測量選項，得到聚類分析譜系圖，見圖5。譜系圖中縱坐標表示每一味中藥，橫坐標表示中藥間“相對距離”，每一組連線代表將距離最近的兩種中藥相聯系，連線長度代表兩點間的距離。根據譜系圖可對中藥進行分類，見表4。

圖5 消化系統癌痛治療方劑聚類分析譜系圖

表4 消化系統癌痛治療方劑聚類分析譜系圖組合提取

2.5因子分析 運用IBM SPSS Statistics 25版軟件對頻次≥10的高頻中藥進行降維因子分析。首先進行KMO檢驗和巴特利特球形度檢驗，KMO檢驗用于檢查變量間的相關性和偏相關性，其統計量越接近于1，因子分析的效果越好，在實際分析中，當KMO統計量在0.5以下時不適合應用因子分析法，應考慮重新設計變量結構或者采用其他統計分析方法；巴特利特球形度檢驗用于檢查各個變量是否各自獨立，當P<0.001時，數據呈球形分布，適合做因子分析。結果顯示：KMO統計量=0.581>0.5，巴特利特球形度檢驗，F=1 719.423，P=0<0.001，說明數據適合進行因子分析。采用主成分法提取因子，設置特征值大于1，累積方差貢獻率為73.794%。在因子分析中，碎石圖可展現因子涵蓋變量信息的多少，通常是先陡后緩，第一個因子涵蓋信息最多，往后依次減少，見圖6，當提取到第12個因子時，可以較全面地涵蓋原本變量的所有信息。

采用Kaiser正態化最大方差法進行旋轉，在系數顯示格式中選擇“取消最小系數”，并將絕對值設置為0.4，迭代14次后得到反映公因子分布情況的載荷圖(圖7)以及成分矩陣(表5)，共包含單味中藥公因子0個，藥對4個，藥組8個。

圖7 消化系統癌痛治療方劑因子分析載荷圖

表5 消化系統癌痛治療方劑因子分析

3 討論

中醫古籍中對癌痛并無系統、專門的記載，但相關的論述卻頗為豐富。如南宋嚴用和在《濟生方·噎膈》中將食道癌疼痛描述為“其為病也，令人胸膈，妨礙飲食，胸痛徹背”；又如《證治要訣》中對肝癌疼痛的描述：“脾積在胃脘，大如覆杯，痞塞不通，背痛心痛”。中醫學將癌痛的主要病機歸納為癌毒內郁、痰濕郁結、氣滯血瘀、正氣虧虛四個方面，是一種全身屬虛、局部屬實的病癥[24]。目前，中醫藥在我國腫瘤臨床治療中的應用十分普遍，通常的治療模式為“對癥”“扶正”“抗癌”三者結合[4]，而在癌痛治療方面，中醫中藥聯合規范化三階梯治療具有增加止痛療效的獨特優勢[8]。

消化系統癌痛治療方劑的中藥頻次統計結果顯示，高頻中藥以活血化瘀藥、補虛藥、理氣藥和抗癌解毒藥為主，與癌痛氣滯血瘀、正氣虧虛、癌毒內郁的病機相符合。活血化瘀藥中以活血止痛藥居多，體現中醫治療的“對癥”原則。理氣藥中陳皮頻次位于所有中藥的首位，陳皮辛苦氣香而能入脾肺，有行氣止痛、健脾和中、燥濕化痰之功，《本草綱目》言：“其治百病，總取其理氣燥濕之功。同補藥則補，同瀉藥則瀉，同升藥則升，同降藥則藥。”因而陳皮可與不同類型的中藥配合使用，針對癌痛的不同病機增強對應療效。此外，脘腹部位的疼痛在胃癌、腸癌等消化系統癌痛癥狀中多見，而陳皮在治療脘腹疼痛方面具有獨特優勢[25]。而在行氣止痛方劑關聯規則可視化網絡(圖4A)與化痰祛濕方劑關聯規則可視化網絡(圖4E)中，陳皮均處在核心位置，可進一步印證其功效。甘草頻次僅次于陳皮，味甘，善于緩急止痛并能清熱解毒，又可調和脾胃，應用廣泛。現代研究表明，甘草提取物中所含的甘草酸、甘草總黃酮等活性成分可通過抑制癌細胞增殖、誘導癌細胞凋亡等機制發揮抗腫瘤作用[26]。另外，有研究顯示，陳皮-甘草藥對在治療腹痛、胃脘痛、脅痛等6種疼痛治療方劑中出現頻率均較高，兩者配伍使用，溫涼調和，理氣行氣的同時又能緩急止痛、調和中焦，補氣而不氣滯，可增強理氣健脾、行氣止痛祛瘀之效[25]。補虛藥和抗癌解毒藥的使用契合中醫“邪氣”與“正氣”相互作用的發病學觀點，如吳勉華教授指出癌痛治療過程中，既要注重抗癌解毒、消除本源，又要從整體觀出發，重視正氣虧虛這一內在因素[27]。

從藥性上看，高頻中藥當中溫性、苦味、辛味中藥使用占比居多。溫法在腫瘤治療尤其是調理腫瘤體質中發揮著重要作用[28-30]，“溫”即溫陽復元固本，如《素問·刺法論》言：“正氣存內，邪不可干”，對應中醫治療的“扶正”原則。胡亞楠[31]基于性效關系網絡的研究結果闡釋了苦味表達抗癌解毒與活血化瘀功效的性效發生機制，其相關藥理作用包括抗腫瘤、鎮痛、免疫促進等。《素問·舉痛論》有言：“經脈流行不止、環周不休，寒氣入經而稽遲，泣而不行，客于脈外則血少，客于脈中則氣不通，故卒然而痛”。疼痛的發生常與氣血不通相關，辛味能散能行，有發散、行氣、行血等作用，治療氣血瘀滯的中藥多具有辛味，如木香行氣止痛、紅花活血化瘀等[17]。

歸經是中藥作用的定位概念，即表示中藥作用的定位[17]。消化系統癌痛治療方劑高頻中藥歸經以脾經為主，其次為肝經。結合中醫理論探其原因：其一，脾、肝兩臟與消化系統關系密切，在飲食物消化過程中疏泄與運化相互為用；其二，“脾為生痰之源”，脾失健運則水濕內停，聚而生痰，而《丹溪心法》有言：“凡人身上、中、下有塊者，多是痰”，痰濕凝聚是癌腫的本質特征之一；其三，肝主疏泄，具有維持全身氣機疏通暢達，通而不滯，散而不郁的生理功能，“通則不痛”。

關聯規則結果顯示，支持度最高的藥對關聯規則為陳皮→木香，其支持度、置信度、提升度分別為21.95%，48.15%，2.47%，并且在整體可視化網絡圖中表現出強關聯關系，同時在行氣止痛方劑關聯規則網絡(圖4A)中可以觀察到，陳皮-木香在圖中處于較核心位置，其周圍規則分布密集，可知陳皮-木香為消化系統癌痛治療方劑常用藥對，尤其在行氣止痛方面作用突出，奏理氣寬中、和胃止痛之功，結合3味中藥藥組及圖4A可得二者常配伍甘草使用，三者配合砂仁、香附、檳榔、厚樸、枳殼、蒼術、青皮、生姜使用可組成木香順氣丸在臨床用于治療濕濁中阻、脾胃不和所致的胸膈痞悶、脘腹脹痛。在3味中藥規則中，乳香+沒藥→冰片的支持度最高，且乳香-沒藥藥對在圖3、表2及活血化瘀方劑關聯規則網絡(圖4B)中均表現出強關聯與高置信度。《醫學衷中參西錄》謂：“乳香、沒藥，二藥并用，為宣通臟腑、流通經絡之要藥，故凡心胃脅腹肢體關節諸疼痛皆能治之”，兩者配合冰片使用更加走竄通竅之性，同時又能清解熱毒，該規則與王凱文等[32]對癌痛外敷方用藥規律分析所得高頻中藥組合相符合。對比活血化瘀方劑關聯規則網絡(圖4B)以及扶正補虛關聯規則網絡(圖4C)可知，雖然當歸在活血化瘀與扶正補虛方劑中均為核心中藥，但前者更側重展現活血化瘀藥物與木香、延胡索、郁金等行氣止痛藥的配合使用，反映氣血同治的特點；后者則更強調虛證治療中氣血陰陽并補的原則。抗癌解毒關聯規則網絡(圖4D)可以甘草為節點將藥物分成2類。其中一類以白花蛇舌草、半枝蓮、重樓為主，發揮清熱解毒之功；另一類以紅參、黃芪為主，配合水蛭、土鱉蟲等破血逐瘀藥物使用，可防止破血逐瘀之品損傷正氣。同時甘草的節點地位可對應其調和諸藥的重要作用。

聚類分析與因子分析對中藥進行分類組合，其結果呈現一定相似度，故對于相似組合的臨床配伍意義不作贅述。結果分析如下，①C1/F1：莪術、三棱、檳榔、青皮，三棱-莪術均為破血消癥要藥，三棱為血中氣藥，長于破血中之氣，以破血通經，莪術為氣中血藥，善破氣中之血，以行氣消積，二藥配伍，氣血雙施，活血化瘀、行氣止痛、化積消塊力彰。現代研究顯示，三棱、莪術可通過誘導細胞凋亡、調節細胞周期、調控腫瘤微環境等共同機制顯著抑制腫瘤細胞增殖和生長、防止腫瘤侵襲和轉移，治療胃癌、肝癌等療效顯著[33]。二者配伍行氣消積之檳榔與疏肝破氣、消積化滯之青皮，行氣消積之功更強。②C2：厚樸、半夏、白術、茯苓，半夏、厚樸、茯苓三者為半夏厚樸湯的重要組成部分，有行氣散結、降逆化痰之功，配以白術可助茯苓健脾祛濕。其中半夏亦是臨床治療食管癌、胃癌等癌瘤屬痰濕內阻者的常用藥[34]。③C3/F7：人參、肉桂，肉桂補火助陽、引火歸原、散寒止痛、溫通經脈，人參大補元氣、補氣生血，兩者配伍有鼓舞氣血生長之效，有助于人體正氣的恢復。④F3：半枝蓮、白花蛇舌草、重樓、丹參，郁仁存教授認為清熱解毒類中藥在各類抗癌中藥中抗腫瘤作用最強，在治療各種消化系統腫瘤中，常配伍祛瘀中藥使用[35]。白花蛇舌草、半枝蓮、重樓均為清熱解毒藥，尤以白花蛇舌草和半枝蓮在消化系統腫瘤治療中的應用較為普遍，《泉州本草》言：“半枝蓮，內服主血淋、吐血、衄血癰疽、疔瘡、無名腫毒”，又言：“白花蛇舌草，清熱散瘀，消癰解毒。治癰疽瘡瘍，瘰疬”，另有《潮州志·物產志》稱其“可治一切腸病”，兩者為用，突顯抗癌解毒作用。丹參有活血祛瘀、通經止痛、涼血消癰之功效，可助清熱解毒中藥治療熱毒瘀阻所致的瘡癰腫毒。⑤C8/F5：當歸、白芍、黃芪，三者均為補虛藥，黃芪補氣、當歸補血、白芍養血同時又能柔肝緩急止痛，三者相配，氣血并補，標本兼顧。⑥F6：木香、丁香，木香行氣止痛、健脾消食，丁香溫中助陽，配伍使用可治療脾胃受寒所致的脘腹脹滿、疼痛。⑦C9/F9：大黃、枳殼，現代藥理研究發現，大黃中大黃素、大黃酸等有效成分對于肝癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌等惡性腫瘤均有一定作用，可以促進腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖轉移[36]。因此，大黃不但可以緩解消化道腫瘤患者的腹脹、便秘、嘔吐等消化道癥狀，還能抑制腫瘤進展，以其祛瘀解毒、破癥消積之功通暢三焦、宣通氣機，配合枳殼使用尚可增強其通腑消導之力[37]。⑧F10：桃仁、郁金、丹參，三者均為活血化瘀的常用藥。⑨F12：延胡索、香附、八月札，三藥共奏疏肝理氣、散瘀止痛之功，可運用于氣滯血瘀之疼痛。

綜上所述，本研究發現古今醫方治療消化系統癌痛呈現出以行氣止痛、活血化瘀為主，扶正補虛、抗癌解毒、化痰祛濕為輔的組方規律，與癌痛的核心病機相符。運用數據挖掘技術，對消化系統癌痛治療方劑進行了客觀的分析、總結，可為臨床用藥及成藥開發提供借鑒，但不同的消化系統腫瘤在臨床用藥上仍有一定的差異，本研究所得結論有待進一步深入研究和臨床的檢驗。