雙重靶向治療惡性淋巴瘤新藥
——烏帕利斯(umbralisib)

陳本川

(湖北省醫藥工業研究院有限公司，武漢 430061)

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，臨床表現為無痛性淋巴結腫大，肝脾腫大，全身各組織器官均可受累，伴發熱、盜汗、消瘦、瘙癢等全身癥狀。按瘤細胞分為霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)兩類。HL的病理學特征為瘤組織內含有淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、漿細胞和特異性的里-斯(Reed-Steinberg)細胞。病理類型分為結節性富含淋巴細胞型和經典型，后者包括淋巴細胞為主型、結節硬化型、混合細胞型和淋巴細胞消減型。NHL發病率遠高于HL，是具有很強異質性的一組獨立疾病總和。病理上主要是分化程度不同的淋巴細胞、組織細胞或網狀細胞， NHL的自然病程歸為三大臨床類型，即高度侵襲性、侵襲性和惰性淋巴瘤。根據不同的淋巴細胞起源，分為B細胞、T細胞和NK細胞淋巴瘤。邊緣區淋巴瘤(marginal zone lymphoma，MZL)是一組生長緩慢的成熟B細胞NHL，也是第2種最常見的B細胞NHL，約占所有NHL患者的10%。MZL包括脾邊緣區淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)、黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤和淋巴結邊緣區淋巴瘤(lymph node marginal zone lymphoma，LNMZL)3種亞型。MZL一般被認為是一種慢性不治之癥，美國每年約有8200例新確診患者。濾泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)是一種典型的惰性NHL，起源于B淋巴細胞，是第2種最常見的NHL形式，約占所有NHL患者的17%，在美國每年約有13 200例新確診患者。FL通常是不可治愈的，因為這種形式的淋巴瘤患者可存活多年，因此被認為是一種慢性病。雙重靶向治療惡性淋巴瘤新藥umbralisib，暫譯名為烏帕利斯，亦譯為厄布利塞、烏帕拉尼、烏帕拉利司、翁布里卜等，代號RP5264， TGR-1202。有效成分的英文化學名為：(S)-2-(1-(4-amino-3-(3-fluoro-4-isopropoxyphenyl)-1H-pyrazolo [3，4-d]pyrimidin-1-yl)-ethyl)-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)-4H-chromen-4-one，中文化學名為(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟代-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑[3，4-d]并嘧啶-1-基)-乙基)-6-氟代-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮，制劑的穩定成分是對甲苯磺酸鹽。烏帕利斯是一種口服、磷酸肌醇-3-激酶δ(phosphoinositide-3-kinase delta，PI3Kδ)和酪蛋白激酶1-ε(casein kinase 1-ε，CK1-ε)雙效抑制藥，由瑞士從事抗腫瘤藥物臨床前開發的Rhizen制藥公司首先研制，2012年8月16日該公司與專注于開發治療B細胞相關疾病創新療法的美國腫瘤學治療公司(TG therapeutics)簽署全球授權協議，授予TG公司獨家開發烏帕利斯用于治療血液惡性腫瘤，開展臨床試驗研究，爭取獲得藥政當局上市許可，并實現商業化。首先開發用于治療復發性/難治性MZL及FL成人患者，其后，再擴大適應證，用于治療慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)。2019年4月15日TG公司獲得美國食品藥品管理局(FDA)授予烏帕利斯孤兒藥(orphan drugs)指定，用于治療MZL，包括LNMZL、結外邊緣區淋巴瘤和SMZL 3種亞型。2019年10月28日TG公司公布了一項代號為UNITY-NHL的Ⅱb期臨床試驗中期療效結果，獲得評估烏帕利斯單藥治療MZL或FL關鍵性試驗的陽性結果：MZL組的中位隨訪時間為27.8個月，烏帕利斯治療組患者的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為49.3%，其中完全緩解(complete relief，CR)率為15.9%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為82.6%，未達到中位無進展生存時間(progression-free survival，PFS)和中位應答持續時間(duration of overall response，DOR)。而FL組的中位隨訪時間為27.5個月。烏帕利斯治療組患者的ORR為45.3%，CR為5%，DCR為79.5%。PFS為10.6個月，估計12個月PFS率為45.9%。DOR為11.1個月。2020年1月16日，TG Therapeutics向FDA提交滾動新藥上市申請，將烏帕利斯作為先前治療MZL或FL患者的一種治療方法。2020年8月13日，FDA接受該公司對烏拉利布新藥應用的申請，并授予孤兒藥物的認定，2021年2月5日FDA加速批準烏帕利斯上市，商品名Ukoniq?，是首個，也是唯一的獲批上市的每日口服一次的雙重靶向治療惡性淋巴瘤磷雙激酶抑制藥，作為既往接受過至少1種包含抗CD20單克隆抗體治療的復發或難治性MZL成人患者和既往接受過≥3次全身治療的復發或難治性FL成人患者治療用藥[1-3]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 尚未對使用烏帕利斯進行致癌性研究。烏帕利斯無基因毒性，體外細菌致突變Ames試驗、人TK6淋巴母細胞致染色體斷裂畸變試驗或小鼠體內微核實驗，喂飼劑量高達1000 mg·kg-1均為陰性[2-3]。

1.2對生殖能力的影響 對犬進行重復給藥的毒理學研究，喂飼烏帕利斯劑量為≥100 mg·kg-1，按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，約為人用推薦劑量800 mg時人體接觸量的10%。觀察到雄犬生殖器官出現不良不應，如睪丸質量下降、腎小管變性、腎小管萎縮和附睪體質量下降、管腔出現碎片等。另一項對雄、雌小鼠生育能力的聯合研究，雄小鼠從配對前28 d至開始交配及雌性在配對14 d至妊娠第7天，分別喂飼烏帕利斯50，150或300 mg·kg-1·d-1。2個大劑量組觀察到雄小鼠睪丸和附睪質量減輕、精子活動性降低和數量減少；雌小鼠植入后丟失率及再吸收增加。150 mg·kg-1·d-1劑量組約為人用每天推薦劑量800 mg的接觸量1.3倍。妊娠動物在器官形成期間，分別喂飼烏帕利斯100，200和400 mg·kg-1·d-1。200 mg·kg-1·d-1劑量組觀察到腭裂畸形；400 mg·kg-1·d-1劑量組觀察到腭裂和鼻咽瘺畸形。其他異常包括視網膜折疊、胸骨和椎骨的骨化延遲、胚胎吸收和植入后丟失率增加。給孕小鼠喂飼100 mg·kg-1·d-1劑量，其AUC相當于推薦人用劑量800 mg時的人體接觸量。一項對孕兔胚胎-胎仔發育的研究，在器官形成期，喂飼烏帕利斯劑量為30，100和300 mg·kg-1·d-1。300 mg·kg-1·d-1劑量組導致母體中毒，其食物消耗量和體質量下降，胎仔體質量也下降。孕兔喂飼300 mg·kg-1·d-1劑量的AUC約為人用推薦劑量800 mg的接觸量3%[2-3]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 烏帕利斯能抑制多種激酶。在生化和細胞試驗中，烏帕利斯抑制PI3Kδ和CK1ε。PI3Kδ在正常和惡性B細胞中表達;CK1ε與包括淋巴樣惡性腫瘤在內的癌細胞的發病機制有關。在生化試驗中，烏帕利斯還抑制了原癌基因一種突變形式(ABL1)。在體外進行的淋巴瘤細胞系研究，烏帕利斯抑制細胞增殖、趨化因子cxcl12介導的細胞粘附和ccl19介導的細胞遷移。此外，PI3K通路在惡性腫瘤中解除調控，導致誘導細胞惡性轉化的p110亞型(p110α、p110β、p110δ、p110γ等)的過度表達，烏帕利斯抑制PI3Kδ和CK1ε雙重作用，可抑制復發或難治性淋巴瘤的發展[2-3]。

2.2藥效學[1-3]

2.2.1接觸與應答的關系 觀察烏帕利斯劑量與總緩解率之間存在接觸量與應答的關系。對于FL患者，其藥效學應答的時間過程尚不清楚。較高的烏帕利斯穩態接觸量與較高的不良反應發生率有密切相關，已觀察到出現任何級別的腹瀉和任何級別，且≥3級的天冬氨酸氨基轉移酶(AST)與丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高有關[1-3]。

2.2.2對激酶的抑制活性 烏帕利斯是新一代PI3Kδ激酶抑制藥，對PI3Kδ亞型激酶有很強選擇性，在細胞試驗，50%抑制濃度(IC50)和50%有效濃度(EC50)分別為22.2和24.3 nmol·L-1。體外研究表明，高選擇性激酶δ亞型比激酶α亞型的活性>1000倍，比激酶β亞型的活性>30～50倍，比激酶γ亞型的活性>15～50倍[1-3]。

2.2.3心臟電生理學 烏帕利斯片對QT間期的影響尚未完全確定[1-3]。

2.3藥動學 口服烏帕利斯片，每日一次，在200～1000 mg的劑量范圍內，為推薦劑量的0.25～1.25倍，人體的接觸量與劑量呈正相關。在推薦劑量范圍內，烏帕利斯的AUC和Cmax的蓄積量分別為6.4倍和3.8倍。穩態AUC和Cmax的均值與變異系數(coefficient of variation，CV)分別為141 μg·h·mL-1(46%)和7.3 μg·mL-1(39%)[2-3]。

2.3.1吸收 達到血藥濃度峰值Cmax的中位時間(tmax)約為4 h。健康受試者在進食高脂、高熱餐，約含3851 J(1.0 J=0.24卡)，718 J來自蛋白質、874 J來自碳水化合物，2108 J 來自脂肪。口服單劑烏帕利斯片，與空腹服藥比較，烏帕利斯的AUC和Cmax分別增加61%和115%。

2.3.2分布 烏帕利斯的表觀分布容積均值與CV為312 L (185%)。血漿蛋白結合率≥99.7%，與血漿濃度為2～5 μmol·L-1無關，血與血漿濃度均值之比為0.6。

2.3.3消除 烏帕利斯的表觀清除率均值與CV為15.5 L·h-1(52%)，有效半衰期與CV為91 h(42%)。

2.3.4代謝 烏帕利斯在體外由CYP2C9、CYP3A4和CYP1A2酶代謝。

2.3.5排泄 健康受試者單劑服帶放射性標記的烏帕利斯片800 mg，約81%的放射性劑量從糞便回收，原形藥為17%；從尿液回收3%放射性劑量，原形藥為0.02%。

2.3.6特殊人群的藥動學 年齡18～87歲，性別、種族、體質量44～165 kg和輕度肝損傷患者，總膽紅素≤正常值上限(normal upper limit，ULN)，AST>ULN或總膽紅素>1～1.5倍ULN，AST為任意值及輕度和中度腎損傷患者，肌酐清除率按C-G方程式估算值30～89 mL·min-1，對烏帕利斯藥動學參數無臨床意義的影響。嚴重腎損傷(肌酐清除率為15～29 mL·min-1)和正在腎透析的患者，或中度至重度肝損傷患者(總膽紅素≤ULN和AST>ULN或總膽紅素>ULN和AST為任意值)，對烏帕利斯藥動學的影響尚不清楚。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發公司計劃開展對甲苯磺酸烏帕利斯治療血液學惡性腫瘤的臨床試驗31項，納入3288例受試者，其中，Ⅰ期臨床10批584例；Ⅰ/Ⅱ期臨床4批224例；Ⅱ期臨床15批980例；Ⅱ/Ⅲ期臨床1批900例，Ⅲ期臨床1批600例。與濾泡性或邊緣性淋巴瘤相關的臨床試驗，納入2654例。其中，Ⅰ期臨床8批529例；Ⅱ期臨床6批1225例；Ⅱ/Ⅲ期臨床1批900例。FDA根據Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗部分結果取得明顯的療效，加速批準該品種的濾泡性或邊緣性淋巴瘤適應證上市，此時，尚有5批Ⅱ期臨床及Ⅱ/Ⅲ期和Ⅲ期臨床各有一批正在進行中，預計臨床試驗至2024年8月可完成，最終結果將在2024年底對外公布。有關淋巴細胞白血病進行8批臨床試驗，納入466例受試者，其中，Ⅰ期臨床2批55例；Ⅰ/Ⅱ期期臨床2批，178例和Ⅱ期臨床4批233例。2020年12月1日，TG 公司已向FDA提交上市許可證申請，增加烏帕利斯與烏利妥昔單抗聯用治療CLL的適應證[2-4]。

3.1.1臨床試驗入選標準[3-4]①按世界衛生組織(WHO)的標準，受試者有組織學記錄的FL CD20單抗加Ⅰ、Ⅱ或Ⅲa級或邊緣區淋巴瘤CD20單抗加淋巴結、結外或脾臟MZL。②NHL Ⅱ期(非連續)、III或IV期。③患者須在注冊前42 d內進行全身或有限的全身正電子發射斷層-X線計算機斷層組合系統(positron emission tomography-X-ray computerized tomography combined system，PET/CT)掃描。除非患者有臨界腎功能或對造影劑過敏，否則將根據當前的美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network，NCCN)指南對PET/CT的CT部分進行造影。④患者須在注冊前6個月內進行骨髓活檢。⑤可測量節點的激光直接成像術(laser direct imaging，LDi)值必須>1.5 cm。若無淋巴結病變的情況下，可測量的淋巴結外病變的LDi值應>1 cm。脾臟邊緣區淋巴瘤患者，在無淋巴結病變的情況下，脾臟長度應≥14 cm，并在骨髓活檢中有淋巴瘤跡象。⑥根據Graylog擴展日志格式(graylog extended log format，GELF)的標準確定，對患者的淋巴瘤低腫瘤負荷，包括診斷后2年內診斷出的患者。如果患者已記錄病情進展，則允許入選研究，并診斷為低腫瘤負荷患者已超過2年。⑦患者必須為未治療的晚期疾病(Ⅲ期或Ⅳ期)或Ⅱ期(不連續性)。⑧患者必須具有下列指標：a.年齡≥ 18歲，能吞咽和貯留口服藥物；b.美國東部腫瘤協作組體力狀態評分為0～2；c.注冊前28 d內，患者須具有足夠的骨髓功能：中性粒細胞≥1.0×109·L-1、血小板計數≥50×109·L-1、血紅蛋白≥80 g·L-1，沒有補充生長因子、血清肌酐值<20.0 mg·L-1或肌酐清除率計算值 >45 mL·min-1；d.患者在注冊前28 d內，有足夠的肝功能，并有以下所有記錄：總膽紅素≤1.5倍規定正常范圍上限(upper limit of normal range，IULN)，若是繼發性淋巴瘤(Gilbert's 綜合征)或與藥物相關疾病，允許≤ 5倍IULN；直接膽紅素≤1.5倍IULN，繼發性淋巴瘤≤5倍IULN；AST 和ALT ≤ 2.5倍IULN，繼發性淋巴瘤≤5倍IULN。⑨有或無生育能力的女性受試者，初次試驗治療前3 d內，血清妊娠試驗為陰性。有生育能力女性受試者和所有男性伴侶，及男性受試者必須同意在整個試驗期間及末次烏帕利斯和利妥昔單抗給藥后至少1年或手術后4個月內使用醫學上可接受的避孕方法。⑩有理解力并愿意簽署書面知情同意文件。

3.1.2臨床實驗排除標準 ①需要治療研究者立即進行細胞殺滅的受試者。除皮膚或指甲局部真菌感染外，正在進行全身性治療的細菌，真菌或病毒感染治療。②對不存在幽門螺桿菌相關胃淋巴結外邊緣區淋巴瘤患者：盡管已適當根除幽門螺桿菌，患者仍有復發或成為難治性MZL。③對丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)相關MZL患者：盡管已適當治療，患者仍有復發或成為難治MZL。④積極的全身療法可在2年內再次導致惡性腫瘤。若治療醫師認為患者的復發風險較低，則可進行手術意圖的局部/區域治療、手術切除或局部放療可入選。⑤入選研究后3年內，惡性腫瘤復發，除非經充分治療的基礎癌，鱗狀細胞癌或非黑素瘤性皮膚癌，子宮頸原位癌，6個月內未接受膀胱內化療或卡介苗治療的淺表膀胱癌，局部前列腺癌和前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)間隔至少3個月，連續兩次測量為<10 mg·L-1，最近一次在研究進入4周內及進入研究前7 d內允許參與試驗，但不允許服用皮質類固醇激素療法(潑尼松>10 mg·d-1或同等劑量)。允許局部或關節內或吸入皮質類固醇或事先進行同種異體干細胞移植。⑥炎癥性腸病，如克羅恩病或潰瘍性結腸炎；吸收不良綜合征；腸易激綜合征，每天大便≥3次。⑦已知淋巴瘤累及中樞神經系統；組織學轉化為大細胞淋巴瘤。⑧變態反應病史，歸因于化學或生物學組成與烏帕利斯或利妥昔單抗相似的化合物。⑨慢性活動性乙型肝炎[不包括已接受乙型肝炎疫苗接種或血清乙型肝炎病毒(HBV)抗體陽性的患者]或慢性活動性丙型肝炎病毒(HCV)感染，活動性巨細胞病毒(cytomegalovirus， CMV)感染或已知有艾滋病毒(HIV)感染病史。如HBc抗體陽性，須評估HBV DNA；HCV抗體陽性，則評估HCV RNA。如CMV IgG或CMV IgM陽性，則評估是否存在CMV DNA。患者HBc抗體陽性，且HBV DNA陰性符合入選資格，建議使用恩替卡韋或拉米夫定預防。符合條件的是CMV IgG或CMV IgM陽性但聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)檢測呈CMV DNA陰性的受試者，應根據規程采取抗病毒預防措施。⑩可能影響參加研究的任何嚴重或不受控制的醫療疾病或其他狀況，如：a.有癥狀的或有記錄的充血性心力衰竭病史，紐約心臟協會功能分類Ⅲ-Ⅳ；b.入選后6個月內出現嚴重的心血管疾病，如無法控制或有癥狀的心律不齊，心力衰竭或心肌梗死；c.慎用會導致QT延長或扭轉性室速的藥物；d.入選后6個月內，動脈粥樣硬化性血管疾病控制不佳或有重大臨床意義的疾病，如腦血管意外、短暫性腦缺血發作、有癥狀的外周動脈疾病、血管成形術和心臟或血管支架；e.精神疾病或社交情況會限制對研究要求的遵守；f.有藥物性肝損傷、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、結石引起的持續性肝外阻塞和肝硬化病史。排除妊娠婦女及哺乳期婦女[3-4]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 完整應答率，時限為2年。達到完全應答的患者百分率[3-4]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①總體響應率，時限為2年，達到完全或部分應答的患者百分率。②無進展生存期，時限為2年，用Kaplan-Meier方法將注冊時間作為時間起點達到中位無進展生存期。③總生存率，時限為2年，使用Kaplan-Meier方法將中位總生存期與注冊時間作為起點進行比較。④安全和不良事件：時限為2年，匯總不良事件的發生頻率，嚴重程度和時間安排[3-4]。

3.2臨床試驗一 試驗代號UTX-TGR-205，臨床試驗編號NCT02793583)，是一項開放標簽、多中心，多隊列的Ⅱ期臨床試驗，分為兩組進行。A組招募MZL患者(n=69)，必須至少接受過1次治療，包括抗CD20治療方案。該試驗排除了先前接觸過PI3Kδ抑制藥治療。患者口服烏帕利斯片800 mg，每天一次，直至疾病惡化或出現不可接受的毒性。B組招募復發性或難治性FL患者(n=117)，先前必須至少接受過2種全身治療，包括抗CD20單克隆抗體和烷基化藥，患者口服烏帕利斯片800 mg，每天一次，直至疾病惡化或出現不可接受的毒性[3-4]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評價的病例數：A組(n=69)，B組(n=117)，總病例數(n=186)，人口學和疾病基線特征依次順序例舉如下；年齡的中位數與范圍為67歲(34～88)歲、65歲(29～87)歲和66歲(29～88)歲。性別：男性為33例(47.8%)、72例(61.5%)和105例(56.5%)。ECOG性能狀態，0分為38例(55.1%)、65例(55.6%)和103例(55.4%)；1分為29例(42.0%)、48例(41.0%)和77例(41.4%)；2分為2例(2.9%)、4例(3.4%)和例6例(3.2%)。篩查時疾病的階段：I期為4例(5.8%)、14例(12.0%)和18例(9.7%)；Ⅱ期為7例(10.1%)、17例(14.5%)和24例(12.9%)；III期為12例(17.4%)、36例(30.8%)和48例(25.8%)；IV期為44例(63.8%)、49例(41.9%)和93例(50.0%)；未知為2例(2.9%)、1例(0.9%)和3例(1.6%)。先前抗-CD20 R/R抗體治療狀態：復發性為52例(75.4%)、70例(59.8%)和122例(65.6%)；難治性為15例(21.7%)、37例(31.6%)和52例(28.0%)；不適用(not applicable，NA)為2例(2.9%)、10例(8.5%)和12例(6.5%)。 先前系統療法的數量：中位數(少～多)：為2.0線(1～6)線、3.0線(1～10)線和2.0線(1～10) 線；1線為34例(49.3%)、16例(13.7%)和50例(26.9%)；2線為17例(24.6%)、33例(28.2%)和50例(26.9%)；3線為8例(11.6%)、25例(21.4%)和33例(17.7%)；>3線為10例(14.5%)、43例(36.8%)和53例(28.5%)[3-4]。

3.2.2意向治療人群既往選擇系統性治療總結 可評價的病例數：A組(n=69)，B組(n=117)，按選擇系統性治療依次順序例舉如下，①占患者總數20%最常見的系統療法： 利妥昔單抗(rituximab)為69例(100.0%)和117例(100.0%)；環磷酰胺為37例(53.6%)和89例(76.1%)；長春新堿(vincristine)為31例(44.9%)和73例(62.4%)；潑尼松為21例(30.4%)和62例(53.0%)；苯達莫司汀(bendamustine)為22例(31.9%)和66例(56.4%)；多柔比星(doxorubicin)為15例(21.7%)和60例(51.3%)。②既往的放療為6例(8.7%)和11例(9.4%)。③先前選擇抗癌系統療法：抗-CD20抗體治療為69例(100.0%)和117例(100.0%)；僅用抗-CD20抗體單一療法為15例(21.7%)和0%；基于抗CD20單抗的化學免疫療法為52例(75.4%)和117例(100.0%)；來那度胺(單藥或聯合用藥)為4例(5.8%)和18例(15.4%)；來那度胺加用抗-CD20單抗為3例(4.3%)和14例(12.0%)；布魯頓酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制藥為2例(2.9%)和10例(8.5%)；烷化劑為48例(69.6%)和117例(100.0%)[3-4]。

3.2.3臨床療效評價主要觀察指標 可評價的病例數：A組(n=69)，B組(n=117)：ORR為34例(49.3%)，95%CI=(37.0，61.6)%和53例(45.3%)，95%CI=(36.1，54.8)%。CR為11例(15.9%)，95%CI=(8.2，26.7)%和6例(5.1%)，95%CI=(1.9，10.8)%；部分緩解(partial response，PR)為23例(33.3%)，95%CI=(22.4，45.7)%和47例(40.2%)，95%CI=(31.2，49.6)%[3-4]。

3.2.4臨床療效評價次要與其他觀察指標 可評價的病例數：A組(n=69)，B組(n=117)：病情穩定(stable disease，SD)為23例(33.3%)，95%CI=(22.4，45.7)%和40例(34.2%)，95%CI=(25.7，43.5)%；DCR為57例(82.6%)，95%CI=(71.6，90.7)%和93例(79.5%)，95%CI=(71.0，86.4)%；疾病進展(progressive disease，PD)為7例(10.1%)，95%CI=(4.2，19.8)%和22例(18.8%)，95%CI=(12.2，27.1)%；不可評價為5例(7.2%)，95%CI=(2.4，16.1)%和2例(1.7%)，95%CI=(0.2，6.0)%。

4 不良事件概況

開發公司向美國FDA提交烏帕利斯片劑新藥上市申請并未完成原計劃預訂的全部臨床試驗研究， FDA按照對療效有突破性進展的新藥，允許滾動提供申報資料。該公司僅提供Ⅱ期臨床試驗部分病例的試驗結果，并在刊物上公開報道，已獲得FDA加速批準上市，有關烏帕利斯片劑可能出現的不良事件，并未全部公諸于眾。FDA匯總4份臨床試驗報告(TGR-1202-101，TGR-1202-202，UTX-TGR-205) 和一份開放標簽擴展試驗(UTX-TGR-501)。FDA在公報簡要論述不良事件的概況：匯總335例受試者接受烏帕利斯片，800 mg，每天一次，其中，174例(51.9%)接觸藥物的時間≥6個月，101例(30.1%)接觸時間超過1年。221例受試者中，患有MZL 82例 (37.1%)；復發或難治性FL患者 139例(62.9%)。因服用烏帕利斯片出現不良事件，需永久終止用藥，有31例(14.0%)，其中，13例(5.9%)為腹瀉性結腸炎，11例(5.0%)為肝轉氨酶升高；因不良事件減少服藥劑量有24例(10.9%)；因不良事件暫停服藥，有95例(43.0%)，包括腹瀉性結腸炎40例(18.1%)，肝轉氨酶升高15例(6.8%)，嗜中性粒細胞減少癥11例(5.0%)，嘔吐11例(5.0%)和上呼吸道感染11例(5.0%)。出現嚴重不良反應40例(18.1%)，其中，腹瀉性結腸炎9例(4.1%)，肺炎7例(3.2%)，敗血癥4例(1.8%)，尿路感染4例(1.8%)，致命性脫皮性皮炎2例(0.9%)。

試驗代號UTX-TGR-205，臨床試驗編號NCT02793583，是一項開放標簽、多中心，多隊列的Ⅱ期臨床試驗，MZL和復發性或難治性FL受試者合計221例，接受烏帕利斯片治療。①發生≥10%不良反應按任何級別和3～4級依次順序列舉：胃腸道功能紊亂，腹瀉128例(57.9%)和22例(10.0%)，惡心84例(38.0%)和2例(0.9%)，嘔吐46例(20.8%)和2例(0.9%)，腹痛42例(19.0%)和7例(3.2%)；一般疾病，疲乏91例(41.2%)和7例(3.2%)，水腫31例(14.0%)和2例(0.9%)，發熱22例(10.0%)和0%；肌肉骨骼和結締組織疾病，肌肉骨骼疼痛60例(27.1%)和4例(1.8%)；感染，上呼吸道感染46例(20.8%)和1例(0.5%)；皮膚和皮下組織疾病，皮疹40例(18.1%)和7例(3.2%)；精神障礙，失眠31例(14.0%)和1例(0.5%)。②實驗室參數檢測異常≥20%：血液學毒性，中性粒細胞減少73例(33.0%)和35例(15.8%)；血紅蛋白降低60例(27.1%)和7例(3.2%)；血小板減少57例(25.8%)和9例(4.1%)。化學組分，肌酐升高175例(79.2%)和0%；ALT升高73例(33.0%)和18例(8.1%)；AST升高71例(32.1%)和15例(6.8%)；鉀離子減少46例(20.8%)和9例(4.1%)[3-4]。

5 適應證

5.1成人復發性或難治性MZL患者 烏帕利斯片適用于治療成人復發性或難治性MZL，此前至少接受過一次以抗CD20單抗為基礎的治療方案。該適應證根據總體緩解率加速批準。是否繼續批準該適應證可能取決于確認性試驗中對臨床益處的驗證和闡述[3-4]。

5.2成人復發性或難治性FL患者 烏帕利斯片適用于治療成人復發性或難治性FL，此前至少接受過3次全身治療。該適應證根據總體緩解率加速批準。是否繼續批準該適應證可能取決于確認性試驗中對臨床益處的驗證和闡述[3-4]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規格 烏帕利斯只有速釋片一種劑型，每片含有效成分烏帕利斯游離堿200 mg，相當于穩定成分對甲苯磺酸鹽260.2 mg[3-4]。

6.2推薦劑量與用法

6.2.1一般患者 烏帕利斯片的推薦劑量為800 mg，每天隨食物口服一次，直至疾病進展或出現不可接受的毒性。告知患者下列事項：①應整片吞服。不要壓碎、掰碎、切割或咀嚼藥片；②在每天同一時間服用藥片；③若服藥時發生嘔吐，當日不可服用額外劑量；須在下一個計劃用藥時繼續服藥；④若錯過一個劑量，除非距離下一個計劃劑量不到12 h，否則應在下一個計劃用藥時服用錯過的劑量[3-4]。

6.2.2推薦預防措施 建議在烏帕利斯治療期間，為預防卡氏肺囊蟲肺炎(pneumocystis carinii pneumonia，PCP)提供預防措施。考慮在治療期間預防性服抗病毒藥物，以防止CMV感染，避免CMV重新激活[3-4]。

6.2.3因不良反應減少劑量 首次減量，口服烏帕利斯片600 mg，每天一次：第2次減量，口服烏帕利斯片400 mg，每天一次：若患者不能耐受口服烏帕利斯片400 mg，每天一次，將永久終止服藥[3-4]。

6.2.4出現不良事件調整服藥劑量[3-4]

6.2.4.1血液學不良反應 ①中性粒細胞減少癥：中性粒細胞絕對計數(absolute neutrophil count，ANC)為(0.5～1)×109·L-1，保持烏帕利斯片原劑量。若ANC=(0.5～1)×109·L-1，復發或持續，暫停服烏帕利斯片，直至ANC≥1×109·L-1，恢復相同劑量繼續治療；ANC<0.5×109·L-1，暫停服服烏帕利斯片，直至ANC≥0.5×109·L-1，恢復同一劑量繼續治療；若復發，降低一級劑量恢復治療。②血小板減少癥：血小板計數(25 ～<50)×109·L-1，并有出血癥狀或血小板計數<25×109·L-1，暫停服烏帕利斯片，直至血小板計數≥25×109·L-1或出血癥狀緩解，恢復相同劑量繼續治療；若復發，暫停服藥直至緩解，用低一級劑量恢復治療。

6.2.4.2非血液學不良反應 ①感染，包括機會性感染：3級或4級，暫停服烏帕利斯片，直至緩解，然后在同級或低一級劑量恢復治療；PCP：懷疑感染PCP，在評估確診前暫停服烏帕利斯片，若確認感染PCP，停止服藥；感染CMV或有CMV病毒血癥，暫停服烏帕利斯片直至感染或病毒血癥消失，在同級或低一級劑量恢復治療；②ALT或AST 升高：AST或ALT>5倍～<20倍ULN，暫停服烏帕利斯片直至ALT或AST<3倍ULN，低一級劑量恢復治療，若AST或ALT>20倍ULN，停止服藥；③腹瀉或非傳染性結腸炎：輕度或中度腹瀉，超過基線每天多達6次大便或無癥狀1級結腸炎，若癥狀持續存在，暫停服烏帕利斯片，直至緩解，再在同級或低一級劑量恢復治療；若癥狀復發，暫停服藥，緩解后，在低一級劑量恢復治療；嚴重腹瀉，超過基線每天>6次大便或腹痛、大便有黏液或帶血、大便習慣改變、有腹膜炎體征，暫停服烏帕利斯片直至緩解，其后減少一級劑量恢復治療，任何級別的復發性嚴重腹瀉或復發性結腸炎，終止服用烏帕利斯片；危及生命的癥狀，永久終止服藥。④嚴重皮膚反應：重度，暫停服烏帕利斯片直至緩解，再以減少一級劑量恢復或終止服藥，若治療過程再次激發復發，終止用藥；危及生命的嚴重皮膚反應，終止用藥；任何級別的史蒂芬-強生綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮壞死(toxic epidermal necrolysis，TEN)、嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀的藥物反應(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，永久終止服藥。⑥其他不良反應。

7 用藥注意事項與警示

7.1感染 患者接受烏帕利斯片治療曾發生嚴重感染，包括致命性感染。335例受試者有10%發生≥3級感染，其中，<1%為致命感染。肺炎、敗血癥和尿路感染≥3例。感染中位時間為2.4個月，范圍為1 d～21個月。應監控任何新出現或惡化的感染跡象和癥狀。3級或4級感染，應暫停服藥直到感染消失，再以相同或減少一級劑量恢復治療。服用烏帕利斯片治療期間，應為PCP提供預防措施，出現任何級別疑似PCP感染的患者暫停服藥，確診為PCP感染須永久終止治療。曾有CMV感染病史的患者，在服烏帕利斯片治療期間，應考慮預防性服抗病毒藥物，防止CMV感染或CMV再激活。若出現CMV感染或病毒血癥，在感染癥狀消失前，暫停服藥，緩解后，以同級或減少一級劑量回復治療，每月至少用PCR或抗原檢測患者CMV再激活[3-4]。

7.2中性粒細胞減少癥 服烏帕利斯片治療的患者出現嚴重的中性粒細胞減少。在335例患者中，出現3級或4級中性粒細胞減少，發生率均為9%，發病的中位時間為45 d。在服藥前2個月至少每2周檢測中性粒細胞計數，患者中性粒細胞計數<1×109·L-1，每周至少監測1次，并考慮適當支持性護理。根據檢測指標的嚴重性和持久性，暫停、減少劑量或終止治療[3-4]。

7.3腹瀉或非傳染性結腸炎 335例患者接受烏帕利斯片治療，178例(53.1%)出現任何級別的腹瀉或非傳染性結腸炎，3級不良反應發生率為9%。任何級別發病的中位時間為1個月，范圍為1 d～23個月，75%患者在2.9個月發病。3級腹瀉，即每天大便次數比基線> 6次或大便帶黏液或出血，排便習慣改變或有腹膜體征，應暫停服藥，適當提供止瀉藥或腸用類固醇支持治療，直至緩解。減少一級劑量恢復治療。3級腹瀉或結腸炎復發及有威脅生命的癥狀應永久終止服藥。

7.4肝毒性 335例患者服烏帕利斯片，出現嚴重肝毒性，發生3級和4級轉氨酶升高[ALT和(或)AST]分別為8%和<1%，≥3級肝毒性出現在中位時間為2.2個月，范圍為15 d～4.7個月。在治療期間，應監控基線肝功能，ALT/AST>5倍～<20倍基線值，須暫停服藥，直至恢復至<3倍ULN，下調一級劑量，恢復治療。ALT/AST 升高>20倍，終止服藥[3-4]。

7.5嚴重皮膚反應 335例患者接受烏帕利斯片治療，發生嚴重皮膚反應，包括1例致命的剝脫性皮炎，≥3級不良反應發生率為2%，包括剝脫性皮炎、紅斑和黃斑丘疹。≥3級皮膚反應發生的中位時間為15 d，范圍為1 d～6.4個月。應監控患者是否有出現新的或已惡化的皮膚反應。檢查所有聯用的藥物并停止任何潛在的藥物。對3級嚴重皮膚反應暫停烏帕利斯片，適當提供支持性護理，直至解決。每周至少監測1次，直至完全緩解，再下調一級劑量恢復治療。若嚴重皮膚反應無改善、惡化或復發，停止服藥。有危及生命的皮膚反應或任何級別的SJS、TEN或DRESS，永久終止用藥[3-4]。

7.6由食用色素FD&C黃色5號(檸檬黃)引起的變態反應 烏帕利斯片含有FD&C黃色5號(檸檬黃)，某些易感人群中可能引起變態反應，包括支氣管哮喘。色素FD&C黃色5號的敏感性在普通人群的總發生率較低，但也常見于阿司匹林過敏的患者[3-4]。

7.7胚胎-胎兒毒性與妊娠婦女用藥 根據動物實驗的發現，在動物器官形成期間，給孕小鼠喂飼烏帕利斯會致不良的發育結果，包括母體接觸時胚胎-胎兒死亡和胎兒畸形，劑量為800 mg與人用推薦劑量相當。應忠告孕婦對胎兒的潛在危險。有生殖潛力的女性和有生殖潛力女性的男性伴侶在治療期間和末次給藥后1個月內必須使用有效的避孕措施[3-4]。

7.8哺乳期婦女用藥 目前尚無母乳中存在烏帕利斯的數據，也無其對母乳喂養的兒童或產乳量影響的數據。母乳喂養嬰兒可能會出現烏帕利斯嚴重不良反應，建議在治療期間和末次給藥后1個月內不用母乳喂養嬰兒[3-4]。

7.9有生育潛力的男女患者用藥 烏帕利斯可能造成胎兒傷害，服烏帕利斯片前，女性患者應進行妊娠測試，驗證懷孕狀況。男性伴侶在女友治療期間和末次用后1個月內，必須使用有效避孕措施。建議男性與女性伴侶在治療期間和末次用用后1個月內，都使用有效避孕措施。根據小鼠和犬的實驗，發現烏帕利斯可能會損傷雄性動物的生殖功能。在治療期間和末次劑量后30 d，雄犬的生育能力有可逆性損傷的趨勢[3-4]。

7.10兒科患者用藥 尚未評估兒科患者服用烏帕利斯片的安全性和有效性。不推薦服用[3-4]。

7.11老年患者用藥 臨床試驗接受烏帕利斯片治療的MZL或FL患者221例中，124例(56.1%)患者的年齡≥65歲，42例(19.0%)患者年齡≥75歲。這些老年患者和較年輕患者之間，未觀察到總體療效或藥動學參數的差異。在年齡≥65歲患者中，51例(23.1%)出現嚴重不良反應，而<65歲患者的比例為27例(12.2%)。感染性嚴重不良反應發生率在≥65歲患者為29例(13.1%)，高于<65歲患者的9例(4.1%)[3-4]。

7.12腎損傷患者用藥 輕度或中度腎損傷患者，肌酐清除率估算值為30～89 mL·min-1，不必調整烏帕利斯片服藥劑量。嚴重腎功能損傷者肌酐清除率<30 mL·min-1尚未進行研究[3-4]。

7.13肝損傷患者用藥 輕度肝損傷的患者(總膽紅素≤ULN和AST>ULN或總膽紅素>1～1.5倍ULN和AST為任何值，無需調整劑量。尚未對中度肝損傷患者，總膽紅素>1.5～3.0倍ULN，AST為任意值和嚴重肝損傷患者，總膽紅素>3倍ULN和AST為任意值進行研究[3-4]。

8 知識產權狀態與國內外研究進展

美國FDA給予開發公司烏帕利斯片排他性保護期至2026年2月5日期滿。開發公司申請4份美國專利：US9150579、US9669033、US10072013和US10570142，保護選擇性PI3Kδ抑制藥及其制備方法，均已授權，專利期至2033年7月2日期滿，相應中國專利CN104470923 也已授權，專利期至2035年5月26日期滿，分案申請中國專利CN109970742尚在實審中；開發公司申請另一組3份美國專利：US9969740、US10414773和US10947244，保護用于藥物制劑中的PI3Kδ選擇性抑制藥的改良形式，也已授權，專利期至2035年5月26日期滿，相應中國專利106661030也已授權，專利期與美國同日期滿；分案申請的中國專利CN111635406尚在實審中。筆者尚未查閱到開發公司向國家藥品監督管理局提出申請進口注冊證的信息。