25例兒童肝移植病例回顧及分析

李天翔，孫延東，李志強，劉單，滕大洪，吳斌，劉虹，李新強，蔡金貞（青島大學附屬醫院器官移植中心，山東 青島 266000）

肝移植已經成為治療終末期肝病的一種有效的治療方法［1］，經過近30年的不斷努力，我國的成人肝移植技術已經較為成熟，達到了先進國家水平［2］。在此基礎上，為適應國內兒童終末期肝病的救治需要，越來越多的肝移植中心把兒童肝移植作為下一個技術突破的方向，并獲得了較好的發展。本文通過系統性回顧青島大學附屬醫院器官移植中心2016年1月— 2021年1月25例兒童肝移植患者臨床資料，探討小兒肝移植手術方式、圍術期管理對患者臨床結局的影響，以期為進一步提高小兒肝移植綜合管理策略提供思路。本研究通過青島大學附屬醫院醫學倫理委員會批準（QYFYWZLL26379）。

1 資料與方法

1.1 患者資料：25例患者中，男性11例，女性14例，術前肝功能CHILD分級A級6例，B級14例，C級5例，供肝方式為親體捐獻（4例）、公民逝世后器官捐獻（donation after cardiac death，DCD）20例以及非同種代謝病廢棄肝臟（1例），手術方式為背馱式（16例）、經典原位（8例）以及多米諾原位輔助（1例）。具體資料見表1、2、3。以上數據隨訪截止至2021年2月。

表1 術前患者基本情況

1.2 手術方式：年齡較小的移植受體（＜2歲）取肋緣下弧形切口，年齡較大受體（＞2歲）取“人”字形切口， 多米諾手術供受者同期行手術?；铙w供者根據受體情況，取上腹部反“L”切口或上腹部正中切口，獲取左半肝或左外葉。DCD劈離供肝選擇在體劈離，經膽囊管逆行造影后確定劈離平面，劈離肝實質后保留左肝管、左肝動脈以及門靜脈左支，全肝獲取后臺下再次分配血管以及膽管。根據供體移植物下腔靜脈分配情況，背馱或分配下腔靜脈移植物經典原位植入，未分配下腔靜脈側移植物行背馱式植入。多米諾手術供肝者為親體肝移植受者廢棄肝臟，多米諾左半肝供體供肝在體獲取左半肝，多米諾受體先行左半肝切除后，再行供體供肝植入。

1.3 術中免疫誘導及抗感染方案：所有受體術中均采用巴利昔單抗10 mg +甲強龍10 mg/kg誘導方案執行，術中給予廣譜抗菌藥物2次，若DCD供者血培養以及灌注液培養陽性，則根據培養結果追加抗菌藥物進行預防。

1.4 術后處理及免疫方案：術后常規給予抗感染治療，使用廣譜抗菌藥物7～14 d，若供者血培養以及灌注液培養結果為陽性，則針對藥敏結果調整用藥，對高?；純夯駾CD供肝患兒給予預防性抗真菌治療。

表2 術前患者基本情況

術后1周每天行超聲監測肝臟、下腔靜脈血流，并根據血流情況，及時調整抗凝方案。

25例兒童均應用他克莫司+麥考酚酯+激素免疫抑制方案，他克莫司濃度維持在8～10 ng/ml為宜，霉酚酸酯類藥物從125 mg，一天2次起用。若白細胞＜3×109/L，則考慮停用霉酚酸酯類藥物。術后早期大劑量激素靜脈滴注， 術后第1天為5 mg /（kg·d），每天減量，5～7 d減量至1 mg/（kg·d），后改為4 mg口服維持6個月再行調整。術后第4天追加巴利昔單抗10 mg一次。

2 結 果

本組25例患兒中，12例患者供者為成人公民逝世后器官捐獻，類型為DCD，手術方式為DCD劈離式肝移植，4例為親體部分肝移植，8例為兒童DCD全肝移植，1例為多米諾原位輔助肝移植；手術時間310～845 min，平均（490.3±141.5） min，膽道閉鎖的患兒為11例，其中7例在行肝移植手術前已行葛西手術，平均手術時間為（555±132） min，而未行葛西手術的4例患兒平均手術時間為（493±148）min，移植物與受體重量比（graft to recipicet weight ratio，GRWR）為0.67%～8.94%，平均（2.3±2.05）%。

表3 手術相關情況

本組25例患兒中，3例患兒術后2個月內死亡，門靜脈狹窄2例，肝功能延遲恢復1例。

死亡患兒中，1例患兒術后1周出現腸漏行腸漏修補，后出現門靜脈、肝動脈血栓，行手術取栓治療后，門靜脈肝動脈持續無血流，再次行肝移植術，術后2個月患者因重癥感染死亡，1例患兒術后1個月并發巨細胞病毒感染肺炎死亡，1例患兒術后2個月因反復感染導致多器官功能衰竭死亡。

2例門靜脈狹窄的患兒中，1例患兒于術后3 d行門靜脈支架植入，多米諾原位輔助肝移植術后1周出現供肝門靜脈反向血流，于介入下行供肝門靜脈支架植入后，供肝血流恢復。

25例患兒術后2個月生存率為86.4%，1年生存率為86.4%，隨訪至2020年2月28日，22例存活患兒的移植物均恢復良好，免疫抑制劑藥物濃度維持在穩定區間。

3 討 論

目前認為，成人肝移植的主要適應證為各種原因所致肝硬化失代償以及肝臟惡性腫瘤［3］，而兒童肝移植的適應證包括各種原因所致終末期肝病、膽道異常以及代謝性疾病，其中，膽道閉鎖為最常見適應證［4-7］，而在本中心25例移植患兒中，膽道閉鎖的患兒為11例，年齡5個月～2歲，其中7例在行肝移植手術前已行葛西手術，平均手術時間為555 min，而未行葛西手術的4例患兒平均手術時間為493 min，手術時間較行葛西手術者更短，本中心行肝移植手術最小月齡為5個月，體重為7 kg，我們認為行葛西手術后TBiL持續＞100 μmol/L，ALB＜30 g/L，伴有或不伴有脾功能亢進的患兒，則應盡快行肝移植評估，同時積極給予利膽、補充脂溶性維生素等對癥處理，同時對于肝功正常，但反復膽管炎發作的患兒，如若抗菌藥物效果欠佳，則也應行肝移植評估，較低月齡的患兒，體重較小，營養較差，會增加肝移植手術風險，葛西手術可為患兒的生長爭取時間，為肝移植創造條件，但同時，與未進行葛西手術的患兒相比，已行葛西手術的患兒腹腔內黏連嚴重，手術操作難度加大，手術時間和出血量均較未行葛西手術患兒升高，我們認為葛西手術后患兒提供肝移植需要更多的技術規劃，包括腹腔內黏連松解，肝門部解剖，舊有膽腸吻合口的拆除以及重新利用，葛西手術中預留足夠長的Roux-Y腸袢可為肝移植提供較好的吻合基礎，減少去除舊有腸袢，重做新Roux-Y吻合創傷，縮短手術時間，但較長的Roux-Y腸袢會提高反流性膽管炎可能［8］，同時，若患兒術前反復膽道感染，膽管炎發作，則對于舊有腸袢的應用需要極為慎重，拆除原有吻合口，重新行Rox-Y吻合更為恰當。本組11例患兒僅有1例患兒術后2個月死亡，其余10例患兒術后恢復良好，定期監測肝功、抗排斥藥物濃度穩定。

相較于成人，兒童肝移植肝源緊缺的問題更加突出，目前兒童肝移植的術式主要包括經典原位、親體肝移植和劈離式肝移植。為解決供肝短缺問題，1988年Rudolf Pichlmayr首創了劈離式肝移植，使一個供體供肝可以移植給一個兒童和一個成人患者。同年，Bioth和他的同事成功對2例成年患者進行了第1次完全左右半肝劈離手術［7］。在肝移植技術和器官捐獻事業均發展成熟的歐美國家，劈離式肝移植已成為兒童肝移植的重要組成部分，而在本組25例患兒中，劈離式肝移植為11例，比例為47.8%，占比較高。開展劈離式肝移植的關鍵在于供者評估，目前，各中心對劈離供者的標準不盡相同［9］，目前國內認為合適的劈離供者應滿足：供者的年齡要求小于50歲，對于兒童受者應盡量選擇年輕供者；供體質量依據GRWR確定；BMI＜26 kg/m2，在獲取器官前供者的血流動力學應盡可能穩定，無須血管活性藥物維持或低劑量升壓藥維持；供肝的脂肪變性程度應小于10%，AST/ALT＜3倍正常上限，總膽紅素＜2倍正常上限，GGT＜50 U/L；重癥監護病房（intensive care unit，ICU）停留時間小于5 d；血鈉濃度小于160 mmol/L；ABO血型相匹配，冷缺血時間＜10 h［10］。而在本中心實施的劈離式肝移植供者選擇中，我們認為供者年齡要盡量年輕，年齡最高上限不超過45歲，肝功無明顯異常，無明顯感染。而在親體肝移植中，完善的術前評估，劈離線的規劃則是手術成功的關鍵，自2017年，本中心引入數字三維影像系統 （海信CAS系統） 評估肝臟體積，依托于此系統，對于親體肝移植術前評估各肝段體積有了重要的指導意義。

遺傳代謝性疾病患者接受肝移植后，由于其病肝的結構和功能完整，因此，該部分患者可成為多米諾肝移植的供者，并在一定程度上緩解肝源短缺的矛盾。目前，多米諾肝移植適應證是急性肝功能衰竭和遺傳代謝性肝病。但有研究表明［11］，接受家族性淀粉樣變多發性神經病（familial amyloid polyneuropathy，FAP）、原發性高草酸尿癥（primary hyperoxaluria ，PH）等作為多米諾肝移植供者后，受體可在肝移植術后早期或晚期出現相關疾病的臨床癥狀，同時，也有研究指出，楓糖尿?。╩aple syrup urine disease ，MSUD）、蛋白C缺乏癥患者的肝臟可作為非同種代謝病的受體，而受體并未出現同種原發病［12］。本組1例多米諾原位輔助，受體為Najjar綜合征，供肝為OTCD，受體術后1周膽紅素降至正常，并且術后監測血氨無明顯升高。由于多米諾肝移植供肝獲取時，具有無熱缺血時間、 冷缺血時間短、 縮短患者等待時間、 減少等待期死亡事件發生等優勢，理論上可在一定程度上減少術后并發癥的發生。本例患者術后1周出現供肝門靜脈反向血流，行供肝門靜脈支架植入后，供肝血流恢復。供肝和原有肝臟的門靜脈呈競爭關系，對于供肝和原有肝臟門靜脈流量的調控，是多米諾肝移植手術成功的關鍵。

隨著兒童肝移植技術的提高及經驗的積累，我國兒童肝移植的手術成功率及術后生存率均有明顯提高，對于膽道閉鎖的患兒，成熟的葛西手術為需要肝移植的患兒爭取了成長以及等待肝源的時間，隨著劈離式肝移植技術的不斷完善，在一定程度上緩解了兒童肝移植供肝短缺的問題，同時，非同種代謝病之間的多米諾輔助肝移植術也可部分緩解代謝病患兒長時間等待的問題。提高圍術期及術后的管理水平，可使得更多的兒童肝移植術后的患兒獲得與正常兒童同樣的生長機會。