腎移植術后泌尿系感染的研究進展

龔麗英，張魯偉，劉曉立，肖曉燕（.山東大學齊魯醫院腎內科，山東 濟南500；.山東大學齊魯醫院器官移植科，山東 濟南 500；.山東大學第二醫院，山東 濟南 500）

泌尿系感染是腎移植術后最常見也是最重要的感染之一，也是腎移植患者住院的主要原因之一。泌尿系感染不僅可加速移植腎功能的下降，同時也增加了遠期并發癥如敗血癥及移植腎功能不全的危險，對移植腎長期結局產生負面影響。嚴重的泌尿系感染可引起菌血癥，導致移植腎功能惡化甚至出現休克。除此之外，泌尿系感染增加了腎移植患者的住院率及住院費用，延長了住院天數。本文主要對腎移植術后泌尿系感染作一綜述。

1 流行病學

泌尿系感染（urinary tract infection， UTI）是腎移植術后最常見的感染之一。雖然在過去的20年里，由泌尿系感染所致的病死率從50%降至5%，但其仍被認為是移植腎功能惡化的重要原因之一。腎移植后泌尿系感染的發生率為25.7%～75.1%［1-2］，占腎移植后所有感染的44%～47%。造成這種差異的主要原因可能與泌尿系感染的定義差異、研究人群、診斷標準、實驗室檢測方法及研究時間等因素不同所致。泌尿系感染通常發生在腎移植術后1～6個月內，其主要原因可能是高劑量免疫抑制劑的應用、輸尿管支架植入、導尿管植入及手術創傷相關。腎移植后1年內住院患者中10.3%是由泌尿系感染所致［3］。但也有研究顯示泌尿系感染好發于腎移植后6～12個月，早期泌尿系感染（1～6個月）發生率低的原因可能由于目前腎移植手術技術的提高及腎移植術后預防性抗菌藥物的使用有關［4］。

2 臨床表現

腎移植術后泌尿系感染的定義通常采用普通人群中泌尿系感染的定義。無癥狀性細菌尿（asymptomatic bacteriuria， AB）是指無泌尿系感染的臨床癥狀但清潔中段尿培養出致病菌＞105CFU/ml（其中女性要求連續兩次尿培養，男性要求1次）。另外，根據發病時間和頻次將泌尿系感染分為3種：① 早期泌尿系感染：腎移植術后6個月內發生的泌尿系感染，且發生次數＜3次。② 晚期泌尿系感染：腎移植術后6個月后的泌尿系感染，且發生次數＜3次。③ 復發性泌尿系感染（recurrent urinary tract infection， R-UTI）：腎移植術后12個月內泌尿系感染發生次數超過3次及以上或是6個月內發生2次及以上的泌尿系感染。泌尿系感染可表現為膀胱炎、腎盂腎炎、無癥狀性細菌尿及導管相關性泌尿系感染。急性膀胱炎主要表現為膀胱刺激癥狀，如尿頻、尿急及尿痛等，也可有發熱癥狀。移植腎由于缺乏神經支配，以及免疫抑制劑的應用，移植腎急性腎盂腎炎臨床表現通常不典型，大多數患者無明顯寒戰、發熱及腰痛等癥狀。

3 危險因素

腎移植患者泌尿系感染的高危因素總體可分為：受者因素、供者因素及腎移植相關因素。

3.1 受者因素：主要包括性別、年齡、體重指數、既往病史（糖尿病病史、腎結石及多囊腎病史）、透析病史等。普通人群中因女性尿道較短，且距離肛門較近，又開口于陰唇下方，導致女性泌尿系感染發生率高于男性，在腎移植患者中也是如此，加之女性妊娠、雌激素等，女性泌尿系感染的發生率明顯高于男性。65歲以上的腎移植受者由于巨噬細胞功能下降以及對免疫抑制劑耐受性差等原因，導致細菌所致的泌尿系感染風險增加［5］。體重指數＞31.8 kg/m2也是泌尿系感染的危險因素之一，原因是肥胖患者高脂血癥引起瘦素抵抗，從而能影響免疫調節功能［6-7］。糖尿病可損傷支配膀胱及尿道的自主神經，從而引起膀胱逼尿肌或括約肌功能障礙，導致排尿功能障礙，加上尿糖升高、輸尿管膀胱反流等多種因素共同增加了泌尿系感染的風險。腎結石也是泌尿系感染的高危因素，腎結石同時增加了復發性泌尿系感染的風險。復發性和非復發性泌尿系感染組相比，結果顯示復發性泌尿系感染組中腎結石患者所占比例明顯增多［8］。多囊腎患者由于腎臟結構異常，發生泌尿系感染及泌尿系結石的風險本身就高于普通人群，加上腎移植術后患者免疫力降低，導致泌尿系感染風險進一步增加。尿毒癥患者特別是接受血液透析及腹膜透析的患者，長時間的透析引起尿量逐漸減少，輸尿管及膀胱失去尿液的沖刷作用以及尿路上皮細胞分泌的各種黏液的保護作用，使得原有的泌尿系統成為潛在的感染源。透析過程中釋放的大量氧自由基加重腎臟慢性缺血性損傷，增加了UTI風險。但是就不同的透析方式而言，腎移植前腹膜透析和血液透析在腎移植術后3個月內UTI的感染發生率、感染部位及感染原因方面并不存在統計學差異［9］。

3.2 供者因素：尸體供腎、供腎污染、供者年齡等。目前大多數供腎來源為心臟死亡后器官捐獻，供者感染率約為59%，因此供腎也可成為潛在的感染源，供者來源的病原體可包括病毒、細菌及真菌，其中以病毒最常見。普通人群中BK病毒感染率約80%，多于幼年時感染BK病毒，感染后病毒可潛伏于各器官，尤其是腎臟。腎移植術后的受者BK病毒尿癥部分源于移植腎BK病毒的再復制［10］。其次，供者處于菌血癥或泌尿系感染時，移植后腎移植受者可發生泌尿系感染［11］。真菌感染中以念珠菌最常見，供腎保存液及灌注液中可發現真菌。供者年齡也是腎移植術后泌尿系感染的危險因素之一，腎移植術后泌尿系感染組的供者年齡較非泌尿系感染組明顯增大，差異有統計學意義［12］。

3.3 移植相關因素：包括免疫抑制劑、免疫誘導劑、外源性醫療器械的植入（D-J管及導尿管等）、急性排斥反應、移植腎功能延遲恢復、輸尿管膀胱反流等都可增加泌尿系感染的發生風險。嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤和抗胸腺細胞球蛋白可使泌尿系感染的發生風險增加，圍感染期（出現感染癥狀的前后7 d）他克莫司的血藥濃度也是UTI及R-UTI的危險因素［13］。除此之外免疫抑制劑可通過影響青霉素結合蛋白的表達從而影響腸球菌對β內酰胺類抗菌藥物的耐藥性。抗胸腺細胞球蛋白的使用在增加UTI風險同時也增加了多重耐藥菌感染的風險［14］。腎移植術后長期留置D-J管可使輸尿管自身抗反流機制發生障礙，容易引起輸尿管膀胱反流，同時增加BK病毒感染風險。另外D-J管容易使尿液中的晶體吸附于管壁上引起尿流不暢，這些因素都增加了泌尿系感染的發生風險。 一項Meta分析指出在術后3周內拔出D-J管可顯著降低UTI的發生率，在漏尿方面與3周后拔出沒有明顯差別，但是2周內拔出D-J管則沒有降低UTI的發生率［15-16］。導尿管的應用也是UTI風險之一，對于腎移植術后患者導尿管多留置1 d UTI發生風險增加3%～7%。且導尿管留置時間超過7 d是急性腎盂腎炎及菌血癥的獨立預測因素［17］。也有研究提示術后1 d拔出導尿管并未增加漏尿風險。若腎移植術后導尿管拔出前出現漏尿時，建議保留導尿管1周。約20%的漏尿會發生泌尿系感染。急性排斥反應是泌尿系感染的危險因素，泌尿系感染也增加了急性排斥發生的風險。一項Meta分析提示急性排斥反應患者更容易發生UTI，其原因可能是急性排斥反應時需加強免疫抑制強度，引起免疫創傷及宿主對病原體免疫反應功能低下，使感染風險增加［18］。移植腎功能延遲恢復時患者處于尿毒癥狀態，加之透析治療及免疫抑制方案調整等原因，泌尿系感染的風險增加，多因素回歸分析提示移植腎功能延遲恢復是泌尿系感染的獨立預測因素［7］。腎移植手術時雖然有建立抗反流結構，但是術后輸尿管膀胱反流的發生率仍然較高，腎移植術后輸尿管膀胱反流的發生率最高達86%，同時輸尿管膀胱反流的存在使移植腎急性腎盂腎炎的發生率增加7倍［19-20］。

4 致病微生物

包括細菌、真菌、病毒等。細菌感染主要以腸桿菌屬最常見，其次為腸球菌屬。大腸桿菌占7.5%～68.5%，肺炎克雷伯桿菌占6.2%～29.3%，銅綠假單胞菌占5%～7.7%，腸球菌占5%～20.5%。［8，12，21］。其他感染率較低的包括結核分支桿菌等。腎移植受者發生肺炎克雷伯桿菌所致的泌尿系感染及抗菌藥物耐藥率均高于普通人群，而念珠菌性泌尿系感染的發生率低于普通人群［22］。大腸桿菌主要分為A、B1、B2和D四個亞群，其中泌尿系感染常見于B2（為主）和D亞群，糞便中也主要以B2亞群為主，提示泌尿系感染中的大腸桿菌可能來自于糞便中的大腸桿菌，提示腸道中大腸桿菌的含量與腎移植患者泌尿系感染相關［23-24］。尿路致病性大腸桿菌的毒力因子主要包括：① 黏附因子：P菌毛、Dr菌毛、Type-Ⅰ菌毛等；② 鐵載體系統，③ 外膜蛋白等。腎移植患者中53%的急性腎盂腎炎是由攜帶P菌毛的大腸桿菌所致，同時P菌毛的存在使腎移植術后泌尿系感染所致的急性腎損傷的發生率增加5倍［25］。泌尿系感染相關的經典O血清型包括8種，分別為O1、O2、O4、O6、O7、O16、O18及O75，腎 移 植UTI患 者 約26%的O血清型屬于經典O血清型，主要以O25為主，但在非免疫抑制人群中O25血清型表達率低于2%［25］。血清型為O25的大腸桿菌多是多重耐藥菌，多含有編碼超廣譜β-內酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases， ESBL）的基因。一項Meta分析提示和其他致病菌相比，產超廣譜β-內酰胺酶的大腸桿菌（extended-spectrum β-lactamases-producing Escherichia Coli， ESBL-EC）使復發性泌尿系感染的危險性增加3倍，超過2/3的ESBL-EC 的泌尿系感染最終發展為復發性泌尿系感染［26］。ESBL-EC所致的泌尿系感染中67.7%表現為有癥狀的泌尿系感染，其中約27%患者發展至膿毒癥［27］。肺炎克雷伯也是常見病原體，肺炎克雷伯感染大多數都是多重耐藥菌，其中ESBL和耐碳青霉烯類腸桿菌科（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae， CRE）各占半數左右，約34.3%的CRE是多粘菌素耐藥的［7］。腎移植術后結核分支桿菌的感染大多數好發于腎移植術后1年內免疫抑制強度最高時，主要是因體內潛伏結核分支桿菌重新被激活所致［28］。腎移植術后結核病發病具有術后1年內發病率高，重疊感染發生率高及肺外結核發生率的特點，其中肺外結核的發生率可達51.2%，相關文獻報道稱移植腎結核的發生率約占在腎移植術后結核11.5%［29-31］。腎移植術后UTI真菌感染最高發生率約為7.7%［12］，其中以白色念珠菌最常見，主要發生于早期或復發性泌尿系感染及糖尿病患者。病毒感染以多瘤病毒屬及巨細胞病毒（cytomegalovirus， CMV）感染最常見。多瘤病毒屬主要包括BK病毒及JC病毒。腎移植術后半年內為BK病毒感染的好發時間，腎移植術后BK病毒感染多源于體內病毒的再次活化，臨床表現無特異性，早期無明顯原因尿隱血陽性對BK病毒感染具有一定的提示意義［32］。約30%～40%的腎移植患者術后會發生BK病毒尿癥，10%～20%可發生BK病毒血癥，1%～10%會發生BK病毒相關性腎病［33-35］。和其他具有相同或更高免疫抑制劑水平的器官移植如肝移植相比，腎移植患者發生BK病毒血癥及BK病毒相關腎病的風險更高［34］。同BK病毒一樣，JC病毒主要源于體內病毒的再次活化。JC病毒感染可導致多瘤病毒相關腎病，甚至引起進行性多灶性腦白質病，嚴重威脅受者生命。

5 診 斷

根據臨床表現、實驗室檢查可作出診斷。尿常規檢查可發現尿白細胞增多，尿白細胞酯酶陽性，亞硝酸鹽陽性，膿尿，伴或不伴有血尿或蛋白尿。尿培養可查見致病菌及其藥敏結果，標本采集盡量在抗菌藥物應用前，留取尿液標本。相較于傳統的尿培養，二代測序微生物檢測技術具有更高的病原微生物的檢出率，可結合傳統的尿培養技術進一步提高病原微生物的檢測率［36］。對于復發性泌尿系感染及嚴重感染的患者，必要時行泌尿系超聲檢查及殘余尿檢查，明確是否存在尿路梗阻、尿潴留、結石等增加泌尿系感染的危險因素。急性感染期，避免侵入性操作檢查如膀胱鏡等檢查，以減少感染加重風險。

6 治 療

腎移植術后泌尿系感染常經驗選擇性或根據藥敏結果應用針對病原菌的抗菌藥物。同時在應用抗菌藥物治療前，盡量留取尿液行尿常規及尿培養檢查。

6.1 急性膀胱炎： 若存在輸尿管支架時應及時拔出輸尿管支架，存在導尿管時應拔出或更換導尿管，并及時送檢尿培養。在病原菌尚未明確前可采取經驗性治療，通常給予口服第三代頭孢類抗菌藥物治療，療程約5～10 d。也有研究提示口服磷霉素治療，療程7 d，急性膀胱炎治療有效率可達83.9%［37］。藥敏結果回報后選擇敏感抗菌藥物抗感染治療。

6.2 急性腎盂腎炎：根據出現急性移植腎腎盂腎炎時常需要靜脈應用抗菌藥物治療，療程約14 d［38］，若出現膿毒血癥時抗菌藥物療程至少為14～21 d［39］。同時建議完善影像學檢查，明確是否存在尿路梗阻、腎膿腫、腎周膿腫或輸尿管膀胱吻合處狹窄等情況，同時根據肌酐情況適當減量或停用免疫抑制劑。

6.3 泌尿系結核：腎移植術后泌尿系結核的治療方案采用傳統一線抗結核藥物為主并遵循抗結核治療原則，因患者存在免疫力低下及血行播散雙重危險因素，宜采用異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇的四聯抗結核方案［40］。因某些抗結核藥物與免疫抑制劑存在藥物之間的相互作用關系，如利福平作為細胞色素P450酶的誘導劑可降低鈣調神經磷酸酶抑制劑（如他克莫司及環孢素）的血藥濃度，因此治療期間主要復查免疫抑制劑濃度，避免排斥反應的發生。

6.4 無癥狀性細菌尿：近年來，多個RCT研究及回顧性分析等均提示腎移植術2個月后AB的治療組和未治療組在出現癥狀性泌尿系感染、急性腎盂腎炎、移植腎功能及急性排斥反應方面未見明顯差異。AB組和N-AB組（非無癥狀性菌尿組）在移植腎功能延遲恢復的發生率、1年移植腎及患者存活率無明顯差異［41-43］。常規治療AB可導致耐藥菌發生率及艱難梭菌感染發生率的增加。因此目前對于發生于腎移植術后2個月后的無癥狀性細菌尿，歐洲泌尿外科協會指南及美國移植學會指南不建議進行常規的篩查或診治，即使病原體為多重耐藥菌也不建議進行常規治療。對于腎移植術后2個月內AB，目前研究相對較少，有研究提示AB發生次數＞5次是移植腎急性排斥反應的危險因素［44］。腎移植術后2個月內的無癥狀性泌尿系感染目前尚存在爭議，部分指南建議如果連續兩次尿培養檢測出同一致病菌，可選用針對病原體的敏感性抗菌藥物，行口服治療，抗菌藥物治療療程約5 d左右［45］。

6.5 復發性泌尿系感染：復發性尿路由多重耐藥菌感染所致可能性大，包括耐萬古霉素的腸球菌和產超廣譜β-內酰胺酶的革蘭陰性桿菌，因此其致病菌對第一代和第二代頭孢菌素、單環β-內酰胺酶類抗菌藥物、SMZ、氟喹諾酮類藥物及廣譜β-內酰胺類和氨基糖苷類耐藥的風險增加［2，46］。研究提示多重耐藥或者泛耐藥的革蘭陰性桿菌對美羅培南、阿米卡星及替加環素是敏感的［46］。復發性泌尿系感染的經驗性治療主要參照本地的流行病學及患者前一次藥敏試驗的耐藥情況進行治療。復發性泌尿系感染目前對于抗菌藥物應用療程尚沒有明確，但療程應長于14～21 d，對于有潛在危險因素如原腎臟囊腫感染，此時抗菌藥物療程至少4～6周。對于嚴重感染或者出現感染性休克時，建議應用碳青霉烯類聯合萬古霉素抗感染治療，抗菌藥物應用療程為14～21 d［47］。復發性泌尿系感染患者應完善影像學檢查明確是否存在泌尿系結構或功能異常，明確是否存在輸尿管膀胱反流，輸尿管膀胱連接處狹窄或神經源性膀胱等［47］。

6.6 真菌性泌尿系感染：真菌性泌尿系感染的治療主要根據真菌是否有播散的可能和患者臨床情況進行診治。首先需要去除或減少真菌感染的危險因素，如拔出導尿管，糾正患者營養狀況及控制血糖。對于無癥狀的真菌性泌尿系感染通常不需要治療，除非患者存在粒細胞缺乏或是將要接受泌尿外科手術，此時抗真菌藥物的應用療程最多為1周［39，45］。有癥狀的真菌性泌尿系感染通常需要應用抗真菌藥物治療，療程為2～4周［39］。臨床懷疑有真菌感染但無病原學證據時，可給予經驗性抗真菌治療約2周左右。氟康唑是首選的抗真菌藥物，棘白菌素類抗真菌藥物（如卡泊芬凈）在尿液中無法達到有效濃度，不建議用于泌尿系感染。臨床上懷疑是真菌感染或證實是真菌感染時，特別是患者存在泌尿系梗阻癥狀時，建議完善泌尿系相關的影像學檢查，以除外“真菌球”或“真菌管型”的形成。若存在真菌球形成，則建議行外科手術治療同時給予抗真菌治療。值得注意的是所有“唑”類的抗真菌藥物都有增加鈣調神經磷酸酶抑制劑及甲強龍的血藥濃度的風險，治療期間注意調整免疫抑制劑劑量并定期監測相應藥物濃度。

6.7 病毒尿癥：出現BK病毒尿癥時，有研究中心認為當患者尿BK病毒量達1.0×104～1.0×105拷貝/ml時，應密切關注病毒載量變化和血藥濃度，超過1.0×106拷貝/ml時就應適當緩慢減少免疫抑制劑劑量［32］。同時完善血液BK病毒核酸檢測。2009版《KDIGO臨床實踐指南》指出若血中BK病毒載量超過1.0×107拷貝/ml時，常規抗病毒藥物療效不明顯，主要通過減少免疫抑制藥物劑量以清除BK病毒。同BK病毒，JC病毒的治療主要通過及時減少免疫制藥物的劑量［48］。對于CMV病毒，當腎移植受者濃縮尿液中CMV病毒載量超過1.0×103拷貝/ml時，搶先應用抗病毒藥物有利于縮短病毒轉陰時間［49］。治療時間應延長至CMV病毒不再檢出為止，療程至少為2周［50］。

7 總 結

泌尿系感染是腎移植術后最常見的感染之一，影響移植腎存活率及并發癥發生率和腎移植患者的生存率。泌尿系感染的原因是多因素的，其中女性、免疫抑制劑及輸尿管支架植入為最常見的原因。腎移植術后的復發性泌尿系感染多由多重耐藥菌所致，可導致移植腎功能下降等不良并發癥。對于無癥狀性細菌尿，發生于腎移植術后2個月后的無癥狀性細菌尿對移植腎長期結局無明顯影響，通常不推薦行常規的篩查和診治，而對于腎移植術后超過2個月內的無癥狀性細菌尿目前尚存在爭議。