他克莫司緩釋膠囊在兒童腎移植受者中的應用分析

丁晨光，丁小明，田普訓，李楊，鄭瑾，郭挺，張靜，李瀟，薛武軍

（1. 西安交通大學第一附屬醫院腎臟病醫院腎移植科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學器官移植研究所，陜西 西安 710061）

腎移植是兒童終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）的首選腎臟替代治療方式［1-3］。近20年來，隨著新型免疫抑制劑的應用、手術技術的提高和圍術期治療方案的改進，兒童腎移植的預后得到了顯著改善，使兒童受者的人、腎存活率顯著上升［4-5］。兒童免疫系統不同于成人，細胞免疫防御功能更強，更易發生急性排斥反應，但免疫抑制藥物可能引起嚴重不良反應。通過優化腎移植術后早期及維持期的免疫抑制劑使用方案，可以增加移植術后受者依從性，降低術后排斥反應和移植腎功能喪失等不良反應的出現。在過度免疫抑制和免疫抑制不足之間尋找平衡點是目前腎移植術后臨床實踐中移植醫生的挑戰。他克莫司作為腎移植術后免疫抑制劑的基石，能迅速達到治療窗，并可以減少多毛癥、齒齦增生、皮膚粗糙、生長遲滯等并發癥，故在臨床中較環孢素應用更為廣泛［6-7］。近年來的研究表明，腎移植術后應用他克莫司緩釋膠囊具有更為顯著的療效和安全性，可較好地避免腎移植術后藥物性腎毒性等不良反應［7-9］。他克莫司緩釋膠囊在兒童腎移植中的應用報道較少［8-9］，國內尚未見相關報道。本研究旨在回顧性分析兒童腎移植術后他克莫司緩釋膠囊的應用情況和臨床特點，為臨床制定更為優化的免疫抑制方案奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 患者篩選標準：回顧性分析西安交通大學第一附屬醫院2014年4月1日— 2020年3月31日期間兒童腎移植受者的資料，并依據相關納入/排除標準，共篩選出符合標準的兒童腎移植受者22例進行分析，隨訪時間1年。

納入標準：① 本院2014年4月1日— 2020年3月31日行首次兒童腎移植的受者；② 年齡≤16歲，性別不限；③ 供受體ABO血型相同；④ 供受體均無乙肝、丙肝、梅毒等傳染性疾病史；⑤ 所有供體器官分配均由中國人體器官分配與共享系統完成；⑥ 兒童腎移植受者隨訪資料完整，所有受者初始均口服他克莫司或他克莫司緩釋膠囊，因不同原因將他克莫司轉換為他克莫司緩釋膠囊的受者；⑦ 腎移植手術均通過我院倫理委員會，本研究符合赫爾辛基宣言和相關倫理，獲我院倫理委員會批準（XJTU1AF2021LSL-008）。

排除標準：① 圍術期死亡、切腎受者；② 由他克莫司轉換為環孢素A或西羅莫司后再轉換為他克莫司緩釋膠囊的受者；③ 活體腎移植受者；④ 隨訪資料不全受者。

1.2 一般資料：最終納入受者22例，其中男性14例，女性8例，平均年齡10.6（5.5～16）歲，平均體重43.2 （19.3～68） kg，平均男性身高136 cm（89～172）cm，平均女性身高123（82～163）cm。原發疾病為：慢性腎小球腎炎7例，腎病綜合征3例，Alport綜合征3例，先天性腎發育不良2例，急進性腎炎2例，梗阻性腎病2例，IgA腎病1例，藥物中毒1例，不明原因1例。16例術前采用血液透析，6例采用腹膜透析，透析時間6個月～8年，平均2.3年。所有受者的群體反應性抗體術前均為陰性，補體依賴的細胞毒性實驗均為陰性，平均供、受者HLA位點錯配數2.4 （1～5）個。

1.3 受者分組：根據服用他克莫司或他克莫司緩釋膠囊的情況進行分組，初始口服他克莫司緩釋膠囊的受者設為G1組（7例），初始口服他克莫司的受者在轉換為他克莫司緩釋膠囊后設為G2組（15例）。轉換原因主要有家屬要求（3例）、藥物腎損害（4例）、血糖異常（3例）、醫生原因（5例）。

1.4 免疫抑制劑方案：所有受者免疫誘導方案相同，術前及術后采用兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白（rabbit anti-human thymocyte immunoglobulin，rATG）和甲潑尼龍免疫誘導，受者術后采用他克莫司+嗎替麥考酚酯或麥考酚鈉+潑尼松三聯免疫抑制劑方案。根據受者細胞色素P450 3A5基因型的多態性及受者體重來決定首次給藥劑量。密切監測血他克莫司濃度，根據他克莫司濃度谷值及移植腎功能來適當調整免疫抑制劑的劑量。

1.5 他克莫司藥物濃度個體內變異度（intrapatient variability，IPV）計 算 方 法：CV%＝（σ/μ）×100% （CV%為個體內血藥濃度個體內變異度，σ為血藥濃度與平均值差值，μ為血藥濃度平均值）。

1.6 觀察指標：他克莫司谷濃度及使用劑量、IPV，轉換前后血清肌酐、血糖等。

1.7 統計學分析：SPSS 22.0軟件進行統計學分析，連續正態分布資料以均數±標準差（±s）表示，組間均數比較采用單因素方差分析，配對資料比較用配對t檢驗，非正態分布數據以中位數表示，分類資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 他克莫司劑量和全血中谷濃度：入組時G1組他克莫司緩釋膠囊劑量和G2組他克莫司劑量分別為（0.43±0.012）mg/（kg·d）和（0.39±0.042）mg/（kg·d）（P＜0.05），G1組 和G2組他克莫司谷濃度分別為（6.23 ± 0.92） ng/ml和（7.27 ± 1.73） ng/ml（P＜0.05），G2組轉換后他克莫司谷濃度有降低，但統計學無差異，G2組轉換后與G1組相比他克莫司谷濃度1周后逐漸趨于一致，G2轉換后藥物劑量及他克莫司谷濃度變化詳見表1。

表1 他克莫司緩釋膠囊劑量和谷濃度變化（±s）

表1 他克莫司緩釋膠囊劑量和谷濃度變化（±s）

注：a表示入組時G1組與G2組比較有顯著差異，P＜0.05；b表示G2組轉換前與轉換后比較有顯著差異，P＜0.05。

隨訪時間點 他克莫司劑量〔mg/（kg·d）〕 他克莫司谷濃度（ng/ml）G1組 G2組 G1組 G2組入組時 0.43 ± 0.012 0.39 ± 0.042a 6.23 ± 0.92 7.27 ± 1.73a 1周 0.43 ± 0.013 0.47 ± 0.042b 6.31 ± 0.87 7.12 ± 1.07 4周 0.42 ± 0.021 0.46 ± 0.036b 6.82 ± 0.69 7.02 ± 0.69 8周 0.42 ± 0.018 0.44 ± 0.035b 7.12 ± 0.52 7.07 ± 1.02 12周 0.41 ± 0.023 0.41 ± 0.022 6.22 ± 0.82 6.53 ± 0.95 24周 0.36 ± 0.025 0.39 ± 0.018 6.53 ± 0.71 6.36 ± 0.81 48周 0.35 ± 0.022 0.36 ± 0.019 6.03 ± 0.58 6.12 ± 0.78b

2.2 他克莫司藥物濃度個體內變異度：G1組和G2組轉換前IPV分別為7.6 %（2.3%～11.2%）和13.6 %（3.6%～23.4%）（P＜0.05），G2組轉換后8周IPV 8.2 %（3.1%～13.6%），較轉換前顯著降低（P＜0.05），之后趨于穩定，詳見表2。

表2 他克莫司藥物濃度個體內變異度變化

2.3 移植腎功能：G1組和G2組轉換前血肌酐基線值為（90.7±19.6）μmol/L和（112.3±32.2） μmol/L（P＜0.05），G2組轉換后腎功血肌酐有下降趨勢，第8周時腎功血肌酐（92.3±12.2）μmol/L較轉換時有統計學差異（P＜0.05），詳見表3。

表3 移植腎功能變化（±s）

表3 移植腎功能變化（±s）

注：a表示入組時G1組與G2組比較有顯著差異，P＜0.05，b表示G2組轉換前與轉換后比較有顯著差異，P＜0.05。

隨訪時間點 血肌酐（μmol/L）G1組 G2組入組時 90.7 ± 9.6 112.3 ± 32.2a 1周 91.4 ± 8.3 110.6 ± 22.7 4周 89.2 ± 6.7 114.5 ± 25.4 8周 93.4 ± 9.2 92.3 ± 12.2b 12周 91.6 ± 10.6 98.5 ± 18.2 24周 88.7 ± 8.2 96.8 ± 17.9 48周 85.4 ± 7.6 88.3 ± 12.7b

2.4 空腹血糖水平：G1組和G2組空腹血糖值比較差異無統計學意義（P＞0.05），G2組轉換前后空腹血糖值有下降趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。因血糖異常轉換的3例患者血糖水平在未應用降糖藥物的情況下降至正常。

表4 空腹血糖變化（±s）

表4 空腹血糖變化（±s）

注：a表示入組時G1組與G2組比較有顯著差異，P＜0.05，b表示G2組轉換前與轉換后比較有顯著差異，P＜0.05。

隨訪時間點 血糖（mmol/L）G1組 G2組入組時 5.4 ± 1.22 5.7 ± 1.62 1周 5.3 ± 1.16 5.5 ± 1.41 4周 5.4 ± 1.52 5.3 ± 1.63 8周 5.2 ± 0.92 5.7 ± 0.92 12周 5.7 ± 0.71 5.4 ± 0.77 24周 5.1 ± 0.72 5.5 ± 0.52 48周 5.4 ± 0.86 5.6 ± 0.96

2.5 并發癥及不良反應：判定為與治療可能有關、很可能有關、肯定有關的不良事件定義為藥物不良反應。G1共有19例次出現不良事件，包括輕度 15例次 ，中度3例次，重度1例次（移植腎動脈狹窄），其中系統器官有胃腸系統疾病8例次，感染類疾病7例次，緣于各類檢查引起的4例次，其中屬于藥物不良反應相關的有5例次。G2組共有42例次出現不良事件，包括輕度33例次，中度8例次，重度1例次（急性排斥反應），其中系統器官有胃腸系統疾病26例次，感染類疾病10例次，緣于各類檢查引起的6例次，其中屬于藥物不良反應相關的有9例次。大多數不良事件未經特殊處理而緩解，部分經對癥治療或調整藥物劑量后緩解。

3 討 論

以他克莫司為基礎的免疫抑制方案已經成為移植后一線基礎用藥方案，它屬于狹窄治療指數藥物，如何維持合理穩定的血藥濃度，使受者治療的獲益／風險比最大化是臨床醫生關注的問題，近年來，他克莫司緩釋膠囊血藥濃度的穩定性和改善受者依從性，逐漸成為器官移植患者免疫抑制劑的重要選擇。多項研究也積極探索了他克莫司緩釋膠囊穩定的血藥濃度帶來的臨床獲益［7-10］。但在兒童腎移植受者中的研究較少［8-9］，國內未見相關報道。

本研究回顧分析本中心初始應用他克莫司緩釋膠囊和他克莫司轉換為他克莫司緩釋膠囊的22例隨訪的兒童腎移植受者。發現他克莫司藥物劑量在初始應用他克莫司緩釋膠囊的受者較由他克莫司轉換為他克莫司緩釋膠囊的受者高，轉換后兩組他克莫司緩釋膠囊劑量和谷濃度在第8周后逐漸趨于一致。這與我們按照1：1.2的比例進行轉換有一定的相關性，這主要是基于兒童的他克莫司代謝特點［9-12］和國外的前期研究結果［13-14］，兒童回腸短，且吸收面積小，體內藥物分布容積又較成人大，肝細胞色素P450酶代謝活躍，藥物代謝與清除率高。從本研究看我們按照1：1.2的比例進行轉換是安全有效的，首先，保證了他克莫司的谷濃度的有效范圍，轉換治療后他克莫司谷濃度下降了3.4%，平穩度過了轉換治療期，他克莫司藥物濃度的個體變異度逐漸下降，第8周時已顯著下降（8.2%），轉換治療組他克莫司緩釋膠囊劑量在第8周后逐漸與初始應用組趨于一致；其次，轉換治療后受者的血肌酐水平逐漸下降，其中4例因腎功損害轉換的受者血肌酐水平逐漸降至正常，血糖水平整體無顯著變化，但3例因血糖異常轉換治療的患者，血糖水平在第12周時基本恢復正常；最后，初始應用組和轉換治療組在48周的隨訪時間里并發癥及不良反應類似，轉換治療組1例發生急性排斥反應，經多克隆抗體治療后逆轉，初始應用組1例發生了移植腎動脈狹窄，給予介入治療下球囊擴張術后，腎功能恢復良好。

目前，兒童移植物的短期存活率已經有了顯著提高，但移植物的長期存活問題仍是兒童腎移植的未來研究重點。我們需要更好的免疫抑制方案，以提高兒童移植腎長期存活率、降低慢性排斥反應發生率和避免免疫抑制的并發癥［15］。只有提高移植物長期存活率，才能避免兒童受者二次移植或者回歸血液透析治療。本研究的結果為兒童的免疫抑制劑方案的選擇提供了參考。

總之，本研究表明在兒童腎移植受者中他克莫司緩釋膠囊具有與他克莫司相同的安全性和有效性，在控制血糖、降低藥物濃度個體變異度、改善腎臟功能等方面具有獨特的優勢，在腎移植術后進行他克莫司向他克莫司緩釋劑型轉換按照1：1.2的比例進行是安全可行的。