免疫檢查點抑制劑在肺癌圍術期中的應用現狀及展望

侯令婕 陳公琰 洪 璇

經濟快速發展及其帶來的環境狀況不良，導致目前我國癌癥的發生率逐年上升。而我國肺癌發生率和肺癌病死率則均高居目前我國癌癥患者之首[1]。非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是人類肺癌中最常見的一種病理類型，約占全部數量的80%[2]。目前臨床治療NSCLC的情況除Ⅲb、Ⅳ期外，均以手術治療為主。早期NSCLC外科手術治療的5年生存率超過70%，而中晚NSCLC外科手術治療后5年生存率僅20%[3]。傳統的圍術期治療主要是放射治療和化學治療，對不具有EGFR基因敏感突變者，治療手段依然單一且效果并不理想[4]。

隨著醫學研究的進展，程序性死亡受體1(programmed death-1，PD-1)等免疫檢查點的抑制劑對晚期NSCLC治療的效果得到了證實[5]。在晚期NSCLC患者中，腫瘤的負荷越低，體質條件越好，免疫療法就越容易獲益。而可手術的NSCLC患者，腫瘤負荷一般偏小，體質也比不可手術的晚期患者好得多，免疫治療可能效果更好。本文綜述了免疫檢查點抑制劑在肺癌圍術期的應用現狀及展望，以期為圍術期肺癌治療帶來新的思路。

一、免疫檢查點抑制劑的概述

有關臨床研究結果顯示，免疫系統的作用主要可以分為消除、平衡和免疫逃避3個主要階段，腫瘤細胞為逃避免疫摧毀，對人體免疫系統的重要環節造成破壞，從而避免受到免疫攻擊，在體內大量增殖[6]。免疫檢查點抑制劑作用于免疫檢查點相關受體并起效，可重新激活人體免疫系統的腫瘤殺傷功能，實現腫瘤的免疫治療[7]。目前廣泛研究和應用于臨床的免疫檢查點抑制劑包括細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(cytotoxic T lymphocyte- associated antigen- 4，CTLA-4)和程序性死亡受體1/程序性死亡受體配體1(programmed death ligand-1，PD-L1)等。

二、免疫檢查點抑制劑的新輔助療法

NSCLC在有手術指征而又無手術禁忌的情況下，外科手術仍然認為是其主要臨床治療形式。Goldstraw等[8]通過對比分析10萬多例患者的臨床資料,結果表明，隨著時間的推移，幾乎所有接受完全切除手術后的NSCLC患者,術后復發轉移的風險度隨著臨床分期的增加而增加。但目前新輔助治療的適用對象仍存在爭議，一些臨床研究表明術前新輔助治療可以使N2期患者獲益，其他實驗顯示術前新輔助治療可以使更早期的患者獲益[9，10]。但這些實驗均不約而同地排除了ⅠA期的患者，可能考慮到此類患者預后較好，術后5年生存率達90%以上，不需再行新輔助治療。

評價新輔助治療臨床治療效果的標準主要包括實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)和病理評價標準,即病理主要緩解率(major pathologic response，MPR)。MPR是新輔助治療誘導的腫瘤消退在病理上殘留腫瘤<10%[11]。相對于主要依據影像學指標評價療效的RECIST標準，MPR能更加準確客觀地反映免疫治療用于術前新輔助治療的效果。

關于早期NSCLC患者免疫新輔助療法的最著名研究屬于約翰·霍普金斯醫學院團隊進行的CA209-159試驗。2018年，該團隊發表在《新英格蘭醫學雜志》上的論文顯示，當免疫檢查點抑制劑被用于術前新輔助治療時，具有良好的安全性和高達96%的疾病控制率(disease control rate，DCR)[12]。該臨床試驗共入組22例，術前每2周注射1次Nivolumab 3mg/kg，共注射2次。目前，達到的中位隨訪時間34.6個月，還沒有達到中位無復發生存期和總生存期。20例接受手術治療患者中，15例保持無病生存狀態的患者，Kaplan-Meier分析估計24個月內無復發生存率為69%[13]。Nivolumab可以用于早期可切除NSCLC新輔助治療，且具有一定的可行性與安全性，并為多種免疫檢查點抑制劑的應用創造了良好的開端。

1.Pembrolizumab:2020美國臨床腫瘤學會(American society of clinical oncology，ASCO)報道了一項將Pembrolizumab聯合同步放化療作為ⅢA期可手術切除NSCLC的新輔助治療，并在術后繼續應用Pembrolizumab作為鞏固治療的Ⅰ期臨床研究。其首要目的為觀察該方案的可行性及安全性，目前納入的9例患者中僅有3例完成了術后6個月的輔助治療，總病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)為50%[14]。該研究目前已行手術切除的病例均未發生腫瘤的復發，研究中已發生的嚴重不良事件與Pembrolizumab的關系尚不明確。目前已有的臨床研究對于Pembrolizumab應用于術前新輔助治療的療效與安全性尚不確切，還需進一步觀察證實。

2.Atezolizumab:LCMC3一項多中心Ⅱ期臨床研究，將Atezolizumab用于ⅠB期至部分選擇性可切除的ⅢB期NSCLC患者新輔助治療。截至2018年9月5日，已有180 例預計入組患者中的101例治療效果得到了報道。已經接受手術治療的患者中，排除了8例驅動基因(EGFR/ALK)陽性的患者后,可評價的82例患者MPR為18%(15/82),4 例患者獲得PCR[15,16]。該研究的結論是Atezolizumab對于新輔助治療的耐受性較好，但取得MPR和未取得MPR的患者，腫瘤突變負荷(tumor mutation burden，TMB)高低及PD-1表達比較差異無統計學意義。

3.Nivolumab:NEOSTAR是一項Ⅱ期臨床研究，評估在Ⅰ期～ⅢA期預計可手術切除的NSCLC患者中Nivolumab聯合Ipilimumab或Nivolumab新輔助治療效果。該研究包括44例患者,其中NI:Nivolumab聯合Ipilimumab共21例患者;N:Nivolumab共23例患者。僅3例患者因治療相關的不良反應進行了不滿3次的新輔助治療。34例患者在新輔助治療后進行了手術切除(7例患者未行切除，N組和NI組分別為2例和5例，3例仍在待診)。在34例手術切除者中，MPR為29%,NI組為43%，N組為20%；雙免疫組的療效明顯優于單免疫組的療效[17,18]。該研究發現NI治療對比N治療后腫瘤組織中非存活腫瘤細胞比例和腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)比例更高,治療前PD-L1表達越高,療效越好。

NADIM是第一個將免疫療法和化學療法結合起來的多中心Ⅱ期臨床研究，應用于ⅢA期可手術NSCLC患者。該研究選擇了ⅢA期NSCLC患者(除EGFR突變及ALK陽性患者外),術前行Nivolumab+紫杉醇+卡鉑3周期新輔助治療,在新輔助治療后3～4周進行手術,手術后3～8周行Nivolumab 1年輔助治療。該研究的46例患者中有41例已經進行了手術及術后輔助治療,無患者推遲手術時間,也沒有因疾病進展或毒性退出研究發生。效果方面,MPR占85.36%，pCR占71.4%;影像評估部分緩解(partial response，PR)達到了72%[19,20]。該組的研究結果指出，化療藥物聯合免疫治療的新輔助治療在可通過手術治療的NSCLC患者中具有廣泛的臨床應用前景。Nivolumab應用于術前新輔助治療的研究中，囊括了單藥治療、免疫聯合免疫以及免疫聯合化療等多種治療模式，為研究拓寬了思路，但在篩選相對獲益人群方面，仍有待于深入研究。

4.其他：SAKK16/14是目前在研項目中最大的隊列研究，為一項針對可切除ⅢA期NSCLC患者圍術期免疫檢查點抑制劑治療的多中心、單臂、Ⅱ期臨床試驗。研究包括68例 ⅢA期NSCLC患者，新輔助治療方法包括靜脈滴注3個周期的順鉑和多西紫杉醇，隨后給予2個周期的Durvalumab 750mg靜脈注射，術后繼續使用Durvalumab治療，并持續1年。在67例可評估患者中，81.1%的患者接受了切除術，新輔助化療后1年無事件生存率(event-free survival，EFS)為73.3%，超過單純化療既往研究[21,22]。該研究顯示，在圍術期的治療方法中加入Durvalumab是安全的，并且應答率明顯超過單純化療。鑒于上述臨床研究結果，化療聯合免疫治療有可能成為未來新輔助治療的首選方案。有多項相關的Ⅲ期試驗已經啟動(表1)。

表1 正在進行中的新輔助免疫治療臨床試驗

表1試驗中，最早進行的NCT02998528，又稱CheckMate-816研究已經完成患者招募，其初步結果顯示，在術前接受Nivolumab聯合化療的患者中，手術中切除標本未見癌細胞者顯著多于單用化療的患者。雖然其具體MPR和EFS仍待后續報道，但CheckMate-816成為證實免疫檢查點抑制劑聯合化療作為新輔助治療能夠為非轉移性NSCLC患者帶來獲益的Ⅲ期臨床研究。其余試驗仍處在患者招募階段，具體結果仍有待后續報道。

三、免疫檢查點抑制劑術后輔助治療

對于局部晚期的NSCLC患者，完全性手術切除后輔助治療可有效地促進患者的預后，提高患者生活質量。臨床上普遍推薦ⅡA期～ⅢA期患者, 采用常規輔助治療，而對ⅠB期患者中部分風險較高的患者，也可采用術后輔助治療[23]。2004年的IALT試驗報道在完全切除的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期NSCLC患者中，傳統以順鉑為基礎進行的術后輔助治療在統計上有顯著的生存受益，并提高了5年的生存率[24]。但隨著時間的推移，傳統化學藥物在治療過程中的毒性不良反應開始出現，化學治療組中死亡的病例越來越多，患者獲益隨時間延長而降低。此后，術后輔助治療方案一直缺乏新思路。國際目前正在進行中的多項免疫檢查點抑制劑用于早期NSCLC患者術后輔助療法的研究(表2)[25]。

表2 正在進行中術后輔助免疫治療臨床試驗

所有的研究都是在完全切除的IB、Ⅱ或ⅢA期的患者中進行,并在術后最多1年內進行輔助性免疫檢查點抑制劑的治療。由于術后輔助治療的臨床研究要花更長時間，所以目前還沒有明確的結論來證實免疫檢查點抑制劑在術后輔助治療中的作用。

四、展 望

隨著臨床研究地不斷深入，免疫療法被美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network，NCCN)的研究指南推薦為晚期NSCLC的標準Ⅰ線治療。免疫治療作為目前腫瘤治療領域最有前景的研究之一，將其推廣到可手術NSCLC的圍術期，還面臨著多種挑戰。首先，免疫檢查點抑制劑在圍術期的治療能否使患者最終獲得好處。從目前臨床研究中，主要包括以下幾個方面：①可行性：接受免疫檢查點抑制劑的新輔助治療者能否如期進行根治性切除；②安全性：免疫檢查點抑制劑的新輔助療法產生的不良事件發生率有多高，這取決于免疫檢查點抑制劑的不良反應，是否會增加手術難度，增加手術風險；③有效性：免疫檢查點抑制劑新輔助治療相比直接手術能否有效減少術后復發風險，并顯著延長術后的生存時間。其次，與化療及靶向治療相似，并非所有患者都能從免疫檢查點抑制劑的新輔助治療中受益，如何精準地篩選出這部分患者也是一個重要的問題。僅從NEOSTAR和LCMC3實驗對于PD-L1表達與療效關系所得出的相反數據來看，目前依然缺乏高敏感度、高特異性的免疫標志物來選擇最有可能獲益的患者。最后，目前對免疫檢查點抑制劑的新輔助治療的最佳方案還沒有確定。如何確定療效最佳的免疫檢查點抑制劑；選擇免疫檢查點抑制劑單藥還是聯合治療；聯合治療的話是免疫檢查點抑制劑聯合化療或放化療還是聯合另一種免疫檢查點抑制劑；新輔助治療的具體劑量和周期；手術切除后是否需要繼續輔助治療尚不明確。