血清尿酸與纖維蛋白原間關系的預測與成人煙霧病的相關性研究

張 錦 石程程 黃小雨 肖成華

煙霧病(MMD)是一種特殊的腦血管疾病，其特征是雙側頸內動脈末端及其主要分支慢性進行性狹窄或閉塞，并伴有顱底煙霧樣異常血管的形成。目前為止，MMD的潛在發(fā)病機制仍未完全闡明[1]?，F(xiàn)在對于MMD的研究主要集中在其治療和預后，關于代謝異常和MMD之間的關系卻證據(jù)有限[2, 3]。

血清尿酸(SUA)是嘌呤代謝的最終產物。目前關于SUA與腦血管疾病之間的關系尚存在爭議[4,5]。有研究表明SUA具有神經保護功能，然而還有研究表明SUA水平的升高和腦血管的發(fā)生率呈正相關[6,7]。另一項研究證實，SUA是顱內動脈狹窄的危險因素[8]。纖維蛋白原(FIB)是一種凝血因子，可以加速血栓形成過程，也可以作為炎癥的標志[9]。有前瞻性研究表明，F(xiàn)IB濃度的升高與總腦卒中風險增加有關，是顱內動脈狹窄的危險因素[10,11]?？傊琒UA和FIB在腦血管病的病理生理過程中起著極其重要的作用。本研究旨在探討在成人MMD患者中，SUA與FIB是否獨立相關。SUA和FIB之間的關系可能會幫助預測與MMD的發(fā)生、發(fā)展相關的進行性腦血管狹窄或閉塞。

對象與方法

1.研究對象：選取2015～2020年徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治的成人MMD患者115例，其中男性49例，女性66例，均符合MMD的診斷標準以及根據(jù)排除標準排除相關不符合患者[12]。所有獲得的影像學圖像均由兩名神經影像學專家采取完全隨機閱讀的方式對影像資料按照MMD的診斷標準進行盲審，如若有爭議，則由兩位專家通過協(xié)商判斷達成一致。患者及近親屬對本研究知情并簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關要求。納入標準：①年齡≥18周歲，性別不限；②磁共振血管成像(MRA)、計算機斷層掃描血管成像(CTA)或數(shù)字血管造影(DSA)顯示頸內動脈末端或大腦中動脈、大腦前動脈起始部狹窄或閉塞；③顱內出現(xiàn)異常血管網；④病變呈雙側性改變；⑤能夠配合相關檢查，臨床資料完整。排除標準：①單側病變；②明確診斷有動脈粥樣硬化、腦炎、腦膜炎、腦腫瘤、顱腦創(chuàng)傷、顱腦及自身免疫性疾病(如甲狀腺功能亢進、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、結節(jié)性周圍動脈炎、干燥綜合征等)引起的類似“煙霧血管” 變化者；③合并有心臟、肺、肝臟、腎臟功能不全者。

2.研究方法：臨床資料的收集包括性別、年齡、個人史(吸煙、飲酒)等?；颊呷朐汉蟛杉崭雇庵莒o脈血，徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院檢驗科測定空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清尿酸(SUA)、纖維蛋白原(FBG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)等指標。

結 果

1.根據(jù)SUA的四分位數(shù)比較MMD患者的基線資料：不同SUA水平MMD患者基線資料比較結果詳見表1。不同尿酸組間患者的年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、FBG、HbA1c、TC、LDL等指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而在SUA值最高的組(Q4組)患者則具有更高的TG及FBG水平(P<0.05)，高密度脂蛋白的水平則相反(P>0.05)。

表1 不同SUA水平患者臨床資料比較

2.FIB的單變量分析：FIB的單變量分析結果詳見表2。FIB與臨床特征間的相關性經一元線性回歸分析結果顯示，F(xiàn)IB與性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、FBG、HbA1c、TC、LDL之間無相關性，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與TG、SUA之間呈正相關(β>0,P<0.05)。

表2 FIB與臨床特征間的相關性分析

3.FIB水平與SUA相關性分析：SUA作為等級變量與FIB在不同模型中的相關性分析結果詳見表3。采用多元線性回歸分析對SUA與FIB之間的相關性進行分析。模型1中校正性別、年齡后，SUA等級與FIB之間存在明顯的正向線性相關(P<0.05)，進一步校正性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、FBG、HbA1c、TC、TG、HDL、LDL等相關因素后，SUA與FIB之間依然存在明顯的正向線性相關(P<0.05)。

表3 SUA作為等級變量與FIB在不同模型中的相關性

討 論

本研究表明在調整其他協(xié)變量后，成人MMD患者SUA與FIB呈正相關。目前為止，MMD的發(fā)病機制仍未完全明確，其診斷基于特征性的血管造影結果。煙霧血管是擴張的穿支動脈，具有各種組織病理學改變，包括動脈內膜呈偏心性增厚，內彈力層重復和斷裂，中膜平滑肌細胞增生，動脈管腔的塌陷，纖維蛋白沉積以及血栓的形成。MMD是一種容易受到體內外環(huán)境影響而導致的內皮功能障礙性疾病[13]。

既往研究表明，在中國人群中SUA濃度的升高與近端顱外動脈狹窄顯著相關[14]。在中年女性中，SUA水平越高，顱內動脈狹窄的風險就越高[15]。同時，血漿中高水平的FIB也是頸動脈狹窄的獨立預測因素[16]。前瞻性研究表明，F(xiàn)IB濃度的升高與總腦卒中風險增加有關[10]。SUA可促進脂質過氧化，產生氧自由基，導致血管壁發(fā)炎。高水平的SUA被認為是脂肪組織中促進炎性內分泌紊亂的媒介，這可能是導致脂代謝紊亂的重要因素之一[17]。在調整年齡、性別、吸煙、飲酒史、BMI、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL、LDL等項目之后，筆者發(fā)現(xiàn)成人MMD患者SUA與FIB呈顯著正相關。因此猜測SUA和FIB之間在MMD中潛在致病機制可能是重疊的。

既往的研究很少將MMD與代謝異常(如肥胖和凝血失衡)聯(lián)系起來。目前，MMD動脈內膜病變的發(fā)病機制尚不明確，但是血栓形成已被認為是其致病因素。MMD的病理結果顯示顱內動脈內膜增厚通常是一種無泡沫細胞堆積和動脈粥樣硬化成分的貧脂性纖維病變，且經組織學證實MMD患者血栓大部分為白色血栓，主要由纖維蛋白物質組成[18]。FIB是血液黏度和紅細胞聚集的主要決定因素，F(xiàn)IB水平升高可導致血管內血流減少，通過增加血小板聚集速度和血小板反應性而造成血液高凝狀態(tài)形成血栓，這提示FIB在MMD的發(fā)生和發(fā)展中起著關鍵作用[19]。此外，SUA是一種與氧化應激、炎癥和血栓前狀態(tài)相關的腦血管病的風險標志物[20]。SUA的升高可損傷血管內皮細胞，激活血小板與單核細胞、紅細胞和中性粒細胞相互作用，釋放FIB、組織因子和其他介質，引起動脈狹窄及血栓的形成[21, 22]。以上結果表明在成人MMD患者中SUA與FIB的致病機制可能是重疊的。Liu等[23]也提出SUA的增高和FIB的異常增加相關血管疾病的發(fā)生率，這與本研究結果相符合。

本研究目前存在一定的局限性：①本研究中的代謝指標均為外周血水平，而不是煙霧血管局部的水平；②本研究為一項橫斷面研究，缺乏動態(tài)追蹤各個指標的變化，樣本量相對較少，對納入分析的因素可能不夠全面。

綜上所述，本研究表明在成人MMD患者中SUA與FIB呈正相關，這可能預測與MMD的發(fā)生、發(fā)展相關的進行性腦血管狹窄閉塞。在臨床實際工作中，臨床醫(yī)生接診煙霧病患者后應密切關注SUA及FIB的水平,有助于預測MMD患者腦血管的進行性狹窄閉塞，及時進行積極的治療，使患者獲得理想的療效及預后。