2型糖尿病合并橋本甲狀腺炎患者血清25(OH)D濃度變化及與臨床指標的相關性研究

任 旋 武宏霞 張 濤

維生素D(vitamin D，Vit D)是一種脂溶性類固醇的衍生物，主要生理作用是調節鈣磷平衡和骨骼代謝，此外，在自身免疫性疾病、代謝綜合征、癌癥、感染以及全因死亡等方面也發揮著重要作用[1]。25-羥維生素D [25 (OH) D]是其主要的循環形式，在血液中穩定存在。Vit D缺乏已經成為一個全球性的公共衛生問題，目前全球Vit D缺乏或不足的發生率已超過十億[2]。橋本甲狀腺炎(HT)是內分泌最常見的器官特異性自身免疫性疾病，Vit D作為一種免疫調節劑，被廣泛證明參與了疾病的發生和發展[3]。2型糖尿病(T2DM)作為我國內分泌第一大疾病，研究表明，T2DM患者具有更高的自身免疫性甲狀腺疾病的罹患率，以橋本甲狀腺炎導致的甲狀腺功能減退癥為主要表現，進而增加了心腦血管并發癥的風險[4]。血清低Vit D水平已成為2型糖尿病可能的危險因素。在T2DM的背景下，Vit D和甲狀腺自身免疫的相互作用及因果關系仍存在爭議。本研究旨在探討T2DM合并TH患者中血清25(OH)D濃度變化及其與甲狀腺功能、臨床指標的相關性，為Vit D補充劑作為一種潛在的降低T2DM患者自身免疫性甲狀腺疾病的干預措施提供理論依據。

資料與方法

1.研究對象：按照WHO(1999年)制定的糖尿病診斷標準及分類，選擇2019年1月～2020年12月于蘭州大學第二醫院內分泌科住院的T2DM患者142例。依據甲狀腺功能檢測結果，分為甲狀腺功能正常的2型糖尿病組80例，簡稱T2DM組，2型糖尿病合并橋本甲狀腺炎組62例，簡稱T2DM+HT組。HT診斷符合2008年《中國甲狀腺疾病診治指南》。排除標準：①酮癥酸中毒、高滲性昏迷等糖尿病急性并發癥；②既往甲狀腺手術史；③甲狀旁腺疾病史；④糖皮質激素、磷酸鹽、雌激素等影響血鈣、磷代謝、Vit D水平的藥物史；⑤全身性自身免疫性疾病及嚴重感染；⑥嚴重肝、腎功能不全。

2.臨床資料：收集142例患者的性別、年齡、糖尿病病程、體重指數(BMI)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血清堿性磷酸酶(ALP)、甲狀旁腺激素(PTH)、25(OH)D、促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺球蛋白抗體(ATG-Ab)和甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)。維生素D狀態評定標準：25(OH)D≥30ng/ml為充足；20ng/ml≤25(OH)D<30ng/ml為不足；25(OH)D<20ng/ml為缺乏。

結 果

1.臨床指標比較：與T2DM組比較，T2DM+TH組患者的病程、TSH、ATG-Ab、TPO-Ab均升高，25(OH)D、FT3、FT4水平下降，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組年齡、性別、BMI、HbA1c、Ca、P、PTH、ALP比較，差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組研究對象一般臨床指標比較

2.兩組患者維生素25(OH)D營養狀態比較：T2DM組Vit D不足的發生率為35.0%，缺乏的發生率為60.0%，Vit D充足的發生率僅為5.0%。T2DM+TH組，Vit D不足的發生率19.4%，缺乏的發生率高達77.4%，Vit D充足的發生率僅占3.2%。與T2DM組比較，T2DM+TH組的Vit D不足發生率下降，缺乏發生率明顯上升，差異均有統計學意義(P<0.05)。兩組Vit D充足發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

表2 兩組研究對象25(OH)D營養狀態比較[n(%)]

3.T2DM+TH組不同25(OH)D代謝狀態下甲狀腺功能的比較：根據25(OH)D 濃度，將T2DM+TH組患者分為Vit D缺乏組和Vit D不足組，分析不同25(OH)D代謝狀態下甲狀腺功能的差異。與Vit D不足組比較，Vit D缺乏組患者的TSH、TPO-Ab水平明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05，表3)。

表3 T2DM+TH組不同25(OH)D水平甲狀腺指標的比較

4.T2DM+TH組25(OH)D水平與臨床指標相關性分析：T2DM+TH組的血清25(OH)D水平與病程、TSH、TPO-Ab之間呈負相關(P<0.05)。25(OH)D與HbA1c、FT3、FT4、ATG-Ab之間無相關性(P>0.05，表4)。

表4 T2DM+TH組25(OH)D與臨床指標相關性分析

討 論

T2DM和自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)是兩種最常見的慢性內分泌疾病，研究已證實甲狀腺功能異常與糖尿病密切相關，糖尿病患者甲狀腺疾病發生率明顯增加，并且相互影響，對心腦血管及并發癥的發生、發展產生了有害影響[5]。繼發于2型糖尿病的Vit D缺乏和糖尿病背景下甲狀腺自身免疫的相互作用被認為是甲狀腺功能異常發生率增加的重要因素。我國人群普遍存在25(OH)D不足或缺乏，整體發生率高達90%以上[6]。這種現象在T2DM患者中更加突出，認為與胰島素抵抗、血糖控制不佳、血脂代謝紊亂等相關。同時口服降糖藥和飲食限制也會影響糖尿病患者的Vit D水平。合并出現的甲狀腺功能障礙將進一步影響Vit D的攝入和代謝。25(OH)D在2型糖尿病患者自身免疫性甲狀腺疾病中是因、是果，還是惡性循環，機制仍然不明確。特別對T2DM合并TH患者的血清Vit D水平變化及與甲狀腺功能指標的相關性少有研究。

本研究中單純T2DM患者25(OH)D不足或缺乏的比例達到了95.0%，而合并TH的T2DM患者該比例更是高達96.8%，兩組患者25(OH)D充足的比例僅為5.0%和3.2%。與此同時，比較兩組患者25(OH)D營養狀態發現，T2DM+TH組患者的 25(OH)D缺乏更加顯著，達77.4%，而不足比例僅為19.4%，差異有統計學意義。結合兩組患者血清25(OH)D濃度水平(分別為15.75±5.850和13.49±4.318)，提示合并TH的T2DM患者25(OH)D水平明顯下降，缺乏癥的發生率更高，這與Wang等[7]的研究結果一致，Vit D的缺乏可能參與了自身免疫性甲狀腺炎的發病。

Vit D與AITD自身免疫發病的相關研究已得到越來越多橫斷面研究的支持。25(OH)D缺乏被認為與更高的AITD發生率(主要是HT)相關[1]。25(OH)D的水平每升高4ng/ml，總體上觀察到的AITD風險將降低[8]。有研究顯示HT組患者的25(OH)D水平明顯下降，甲狀腺功能減退癥患者的Vit D缺乏癥發生率高于正常人群[9]。根據25(OH)D水平，筆者將T2DM+TH組分為不足和缺乏組，比較兩組之間的甲狀腺功能，結果顯示，25(OH)D缺乏組的TSH和TPO-Ab的水平明顯高于不足組，差異有統計學意義。T2DM+TH組的相關性分析結果也表現出25(OH)D水平與血清TSH值及TPO-Ab濃度呈負相關。這與Giovinazzo等[10]的研究結果一致。不同的研究者在不同人群中的研究也證實了較低水平的25(OH)D與HT風險之間的相關性，認為HT組患者的25(OH)D水平隨著TSH的升高而下降，甲狀腺功能減退患者的缺乏癥發生率顯著升高，但與抗體效價的關系存在更多不一致的數據[11,12]。Ke等[13]研究發現HT組25(OH)D水平與抗體效價無相關性。一項基于我國人群的研究數據也支持25(OH)D水平與TPO-Ab和ATG-Ab水平之間無相關性[14]。

Vit D參與AITD自身免疫發病的機制目前尚不明確。無論是垂體水平還是甲狀腺水平，Vit D對下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調節作用已經被提出[15]。25(OH)D是Vit D在體內最主要的循環形式，由維生素D在肝臟中羥基化而產生，在腎臟中進一步羥基化為1,25-二羥基維生素D [1,25(OH)2D]，成為具有生物活性的Vit D激素，通過與其受體(VDR)結合發揮生物學效應。VDR和甲狀腺激素之間具有強分子同源性，幾乎存在于機體的任何組織，VDR基因多態性與AITD的發病相關[2]。另外，維生素D作為一種新的免疫調節劑，促進了Th1向Th2的轉化，限制了細胞免疫反應引起的損傷。同時抑制Th17細胞的增殖，減少CD8+T細胞產生的細胞因子，進而抑制了免疫細胞的分化和免疫球蛋白的產生[16]。總之，Vit D的水平、VDR的多態性以及控制其代謝的酶可能都會影響其調節能力，這種貢獻的大小取決于多種其他因素，如年齡、性別、性激素等。而AITD的遺傳易感性以及其他內源性和環境因素也可能影響兩者的相關性，從而解釋了在不同人群中獲得的結果存在不一致之處。因此，Vit D在AITD，尤其是TH的發病中可能起很重要的作用[17]。

T2DM患者作為25(OH)D不足或缺乏的高危人群，有著高于正常人的AITD的發生率，Vit D水平影響著甲狀腺功能的改變，甲狀腺功能障礙進一步加劇了Vit D水平的下降，這種惡性循環加重了這一缺陷。筆者的相關性分析發現，25(OH)D水平與糖尿病病程呈現弱的負相關，與HbA1c無相關性，這與Alaidarous等[18]的結論相同。T2DM的持續時間為Vit D缺乏的獨立預測因子，而與血糖控制之間無相關性。研究表明，當25(OH)D≥50ng/ml時，可使甲狀腺功能減退癥的風險降低30%，升高的抗體效價降低32%[19]。T2DM的持續時間無法干預，基于更低的25(OH)D水平，補充Vit D在AITD的預防和治療中具有更直接的影響。Wang等[20]研究發現≥6個月的Vit D補充治療，顯著降低了TPO-Ab的水平，甲狀腺功能得到改善。但是，目前仍缺乏足夠的數據來確定獲得超生理水平的25(OH)D水平帶來的益處和損害，甚至可能與骨折和死亡風險的增加相關。

綜上所述，T2DM合并TH患者的25(OH)D水平明顯低于T2DM組，主要表現為缺乏，并且高濃度的TSH及TPO-Ab，具有更低的25(OH)D水平。25(OH)D與T2DM持續時間，TSH、TPO-Ab濃度呈現弱的負相關。更低水平的25(OH)D是導致T2DM患者發生TH的病因，還是合并TH導致的后果，在學術界仍存在爭議。Vit D補充治療仍需要開展更多個體、更大范圍的研究，提供Vit D作為AITD預防、治療工具功效和安全性的見解。