高齡、超高齡胃癌患者胃根治術后療效分析

肖樂婷 湯旭山 吳曄華 王海江

隨著壽命的延長和老年人口的增加，各種癌癥的發生率也在增加，胃癌是由環境因素和特異性基因改變的積累引起的，平均年齡的增加導致了老年人群胃癌發生率的增加[1, 2]。根據日本的一項研究，80歲的胃癌患者手術治療比保守治療的預后更好[3]。然而，老年人往往有心腦血管、腎臟和肺部等潛在疾病或器官功能下降，因此，老年患者的病死率或并發癥發生率較高，外科醫生常避免對老年患者進行手術。本研究旨在通過比較老年患者與高齡、超高齡患者的臨床病理特征、近期并發癥和遠期生存情況，評估高齡、超高齡胃癌患者手術的安全性。

資料與方法

1.一般資料：收集2010年1月～2017年1月新疆醫科大學附屬腫瘤醫院胃腸外科，接受原發性胃癌根治性手術的患者。年齡在60～64歲的患者是胃癌高發年齡組，作為本研究的對照組[4, 5]；年齡>75歲的患者進一步分為高齡組(75～79歲)和超高齡組(≥80歲)，排除術前化療或非治療性切除的患者，共544例患者(358例老年患者，118例高齡患者，68例超高齡患者)進行回顧性分析。3組患者的性別、BMI、吸煙史、飲酒史、家族消化道腫瘤遺傳病史和幽門螺桿菌(Hp)感染病史比較差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 3組胃癌患者的一般資料比較[n(%)]

2.臨床病理資料收集與整理：胃癌病理分期采用美國癌癥聯合會 (AJCC)第7版的標準[5]。所有患者均實施傳統開腹胃癌根治術。術后并發癥的嚴重程度采用Clavien Dindo分級[6]，本研究僅對Ⅱ級及以上的并發癥進行分析。圍術期死亡定義為術后30天內死亡。采用PNI和血紅蛋白評估患者術后營養狀況，PNI計算公式為10×血清白蛋白濃度(g/dl)+0.005×總淋巴細胞。PNI評分體系如下：營養良好，>50分；輕度營養不良，45～50分；中度營養不良，40～44分；嚴重營養不良，<40分。

3.隨訪：以查閱住院病例、門診復查及定期電話訪問等方式隨訪。隨訪時間截止至2020年1月1日，隨訪終點為患者死亡。隨訪時間1.0～103.0個月，中位隨訪時間為44.7個月。隨訪率為92.10%，失訪43例。所有患者每年至少隨訪2次。總生存期(overall survival, OS)定義為手術開始日期至患者死亡或隨訪截止時間。疾病特異生存期(disease-specific survival，DSS)定義為手術開始日期至患者因胃癌死亡的時間。

4.統計學方法：采用SPSS 23.0統計學軟件對數據進行統計分析。離散變量采用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行分析，連續變量采用t檢驗。OS、DSS的比較采用Kaplan-Meier法，組間差異采用Log-Rank檢測，生存曲線圖采用The GraphPad Prism 8.1軟件制作,以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.3組患者臨床病理資料比較：高齡組與老年組患者比較，合并癥、腫瘤直徑、手術時間差異有統計學意義(P=0.000，P=0.014，P=0.047)，其中，高齡組患者普遍具有1～2個合并癥數目，腫瘤直徑較老年組更大，但其手術時間較老年組短。兩組患者在切除范圍、分化類型、TNM分期、神經及脈管侵犯、術中出血量、PNI及血紅蛋白等特征方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。超高齡組與老年組患者比較，合并癥、切除范圍、腫瘤直徑、PNI差異有統計學意義(P=0.000，P=0.042，P=0.000，P=0.036)。超高齡組患者大多具有1～2個合并癥，腫瘤切除范圍以遠端胃切除術為主，腫瘤直徑較老年組大，PNI較老年組患者更低。兩組患者在分化類型、TNM分期、神經及脈管侵犯、手術時間、術中出血量及血紅蛋白等特征方面比較，差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

表2 3組胃癌患者臨床病理特征比較

2.3組患者術后并發癥發生情況：高齡組和老年組的嚴重并發癥(Ⅲ級及Ⅲ級以上)發生率(7.0% vs 4.2%)比較，差異無統計學意義(P=0.287)，但總體并發癥(Ⅱ級或Ⅱ級以上)的發生率比較，差異有統計學意義(P=0.019)，其中，兩組患者局部并發癥、系統性并發癥及圍術期病死率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。超高齡組與老年組比較，其嚴重并發癥及總體并發癥發生率均較老年組更高，差異有統計學意義(P=0.034，P=0.000)，且這些并發癥的發生率在超高齡組比高齡組更常見，其中，超高齡組中腸梗阻、肺部并發癥發生率明顯高于老年組(P=0.031，P=0.003)。

表3 3組胃癌患者術后并發癥發生情況比較[n(%)]

3.高齡患者生存率的比較：在Ⅰ期胃癌中，超高齡組與老年組的OS比較，差異有統計學意義(P=0.015)，高齡組和老年組OS比較，差異無統計學意義(P=0.060)，超高齡組、高齡組的DSS與老年組比較，差異均無統計學意義(P=0.098，P=0.209，圖1A)，Ⅰ期患者OS、DSS的平均隨訪期為45.61±16.64個月。在Ⅱ期胃癌中，超高齡組與老年組的OS比較，差異有統計學意義(P=0.002)，高齡組和老年組OS比較，差異無統計學意義(P=0.087)，而超高齡組、高齡組的DSS與老年組比較，差異均無統計學意義(P=0.507，P=0.629，圖1B)，Ⅱ期患者OS、DSS的平均隨訪期為43.75±10.69個月。在Ⅲ期胃癌中，超高齡組和高齡組的OS明顯比老年組低(P=0.000，P=0.000)，超高齡組、高齡組的DSS與老年組比較，差異均無統計學意義(P=0.118，P=0.237，圖1C)，Ⅲ期患者OS、DSS的平均隨訪期為30.92±12.31個月。

圖1 胃癌根治性手術切除患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期OS和DSS曲線A.Ⅰ期；B.Ⅱ期；C.Ⅲ期

討 論

隨著人口的老齡化，高齡、超高齡胃癌患者的人數也在增加[7]。目前我國中華醫學會對于胃癌的診療有相關描述，但對于高齡患者的手術治療沒有明確的描述。本研究中評估了老年與高齡胃癌患者圍術期的手術病死率、并發癥發生率、遠期生存率及疾病特異生存率等方面的差異，以確定高齡胃癌患者胃根治術的安全性。

本研究中高齡、超高齡胃癌患者具有以下臨床特點：(1)術前合并癥多：與老年組比較，高齡組、超高齡組患者合并癥較多，兩組分別有81例(68.64%)、46例(67.65%)患者存在合并癥，存在3種及3種以上合并癥的分別占15例(12.7%)、12例(17.6%)。有研究顯示，高齡患者術前多種合并癥是術后并發癥發生的獨立危險因子，因此術前積極控制各合并癥的發生，降低手術后并發癥的發生，可以有效提高手術成功率[8]。(2)切除范圍主要以遠端胃切除術為主：可能原因是高齡患者機體免疫功能減退，暴露于煙、酒、不良飲食習慣等危險因素的時間較長，胃黏膜受到持續慢性刺激性損傷較大，幽門螺桿菌等反復持續刺激遠端胃部，導致炎癥，進而引起腸上皮化生[9]。遠端胃黏膜(特別是幽門和萎縮的胃竇腺區)是腸上皮化生發生的主要部位，因此高齡胃癌多以胃竇癌、幽門癌多見，因此手術以遠端胃切除術為主。這一結果與Liang等[10]不同，可能與本研究樣本量有關。(3)腫瘤直徑隨著年齡增長有逐漸增大趨勢：老年組4.82±2.53cm，高齡組5.20±2.96cm，超高齡組5.65±2.70cm。部分老年高齡患者依從性較差，已出現高危癌前病變者而不重視定期復查或體檢，常致確診時腫瘤體積較大、根治率低、預后差[11]。(4)超高齡患者術后PNI顯著較低：筆者研究顯示，超高齡組胃癌患者手術后營養狀況欠佳，其PNI顯著低于老年組，提示超高齡患者的營養儲備能力較低。認識到高齡及超高齡患者生理功能的惡化，對每一位胃癌患者實施相應的治療策略是必要的[12]。

高齡組及超高齡組患者的總體并發癥發生率明顯多于老年組，其中，超高齡組的嚴重并發癥發生率明顯高于老年組，以術后肺炎及腸梗阻較為多見。據報道，80歲及以上的患者是術后發生肺炎的高危人群[4]。Shibata等[13]報道80歲及以上患者術后肺炎發生率明顯高于對照組，合并癥多、手術時間長、失血過多、年齡等均是胃切除術后并發癥發生的危險因素。Li等[8]報道老年組并發癥發生率為9.804%，明顯高于非老年組。另一方面，Hashimoto等[14]報道老年組與非老年組患者總體并發癥發生率及住院病死率比較，差異無統計學意義，Hikage等[15]報道在高齡患者中，胃切除術安全可行，年齡本身并不是胃切除術的禁忌證因素。這種安全性可能歸因于圍術期管理的進步，如麻醉學、重癥監護、外科技術、外科工具及多學科協作等。

然而許多與老年人手術安全性有關的因素尚未確定，例如老年患者對手術的耐受程度，以及患者一般病情對短期和長期預后的影響。在長期預后方面，本研究數據顯示OS隨著年齡的增長而降低，Ⅰ、Ⅱ期患者，老年組與高齡組OS比較，差異無統計學意義，但隨著年齡的增長，老年組與超高齡組OS表現出顯著性差異，DSS在3組患者之間比較，差異無統計學意義。OS和DSS之間的生存差距意味著患者死于除復發性胃癌以外的其他原因，提示老年患者往往不僅死于復發性胃癌，而且死于術后并發癥和其他惡性疾病，而年齡是考慮手術治療的一個重要因素。年齡與免疫功能密切相關，免疫衰老是隨著年齡的增長而發生的[16]。有研究表明，在免疫衰老的高齡患者中，微轉移不能被先天免疫消除[17]。有研究報道在乳腺癌中，年齡的增加將會導致更高的疾病特異病死率。老年胃癌患者的不良預后與術后并發癥同樣密切相關，Alieva等[18]研究表明，機體過度暴露于炎性反應會促進癌細胞的存活和增殖，即嚴重的術后并發癥導致的炎性反應可能會促進腫瘤的增殖和轉移。

綜上所述，高齡、超高齡患者的平均預期壽命較短，考慮到這一問題以及其手術治療風險的增加，手術切除作為這些患者的最佳方式是有爭議的。對于這些患者，由于合并癥及術后并發癥等因素，他們的生存結局較差。因此，需謹慎考慮其治療的侵襲性與預后之間的平衡。