NLR、PLR和LMR在急性肺栓塞住院期間預后的價值

閆丹丹 史家欣 李家樹

肺栓塞的最常見形式就是肺血栓栓塞，通常是由于在腿部深部血管中形成的血凝塊分離后進入靜脈循環所致[1]。肺栓塞年發生率為39～115例/10萬，縱向研究中年發生率有上升的趨勢，短期病死率高達16%[2,3]。對急性肺栓塞(acute pulmonary embolism, APE)患者進行預后評估，能及早發現預后不良的高風險患者，從而降低死亡風險。近年來中性粒細胞淋巴細胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)、血小板淋巴細胞比值(platelet-lymphocyte ratio, PLR)和淋巴細胞單核細胞比值(lymphocyte-monocyte ratio, LMR)被認為是新的全身炎性標志物，是各種急性心血管疾病早期不良預后的預測因子[4,5]。本研究探討炎性指標及其聯合對評估APE住院期間預后的價值，以期探尋能在基層普及使用的指標。

對象與方法

1.研究對象：電子病歷檢索2013年1月～2020年6月在徐州醫科大學附屬連云港醫院出院診斷為肺栓塞或肺血栓栓塞癥的患者共998例。符合入組的APE患者共101例。已通過徐州醫科大學附屬連云港醫院醫學倫理學委員會的審查(倫理號：LW-20210719001-01)。

2.納入與排除標準：APE的診斷符合2018年中華醫學會呼吸學分會《肺血栓栓塞診治與預防指南》[6]。納入標準：①經CT肺動脈造影確診為APE；②臨床資料完整。排除標準：①慢性肺栓塞或復發性肺栓塞；②合并血液系統疾病或入院前1周有輸血治療；③長期接受抗凝或抗血小板聚集治療(≥1個月)；④長期使用免疫抑制劑；⑤合并晚期肝臟、腎臟疾病；⑥1個月內發生急性冠狀動脈綜合征、充血性心力衰竭。

3.分組：根據住院期間有無不良事件發生，將患者分為預后良好組和預后不良組。滿足下列狀況之一為臨床不良事件：①機械通氣；②心臟突發停搏等需心肺復蘇；③需要溶栓藥物；④需要兒茶酚胺等血管活性藥物維持血壓；⑤出現臨床死亡[7]。

4.數據收集：收集患者的性別、年齡、治療前白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數、單核細胞計數、血小板分布寬度、紅細胞分布寬度、嗜酸性粒細胞、D-二聚體、肌鈣蛋白I、白蛋白、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、肌酐、活化部分凝血活酶時間、高密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯、右心室擴大情況、肺動脈收縮壓和栓塞部位，計算NLR、PLR和LMR值。栓塞分型：根據CT肺動脈造影，栓子位于左/右肺動脈及以上為中央型肺栓塞，位于肺葉、葉間、段及亞段肺動脈為周圍型肺栓塞。

結 果

1.不同住院期間預后患者臨床特征比較：住院期間預后良好組70例，預后不良組31例。預后不良組患者年齡>60歲、肌鈣蛋白I升高、中央型肺栓塞、右心室擴大人數所占比例顯著高于預后良好組，白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、NLR、PLR、紅細胞分布寬度、D-二聚體、甘油三酯和肺動脈收縮壓水平明顯高于預后良好組，差異均有統計學意義(P<0.05)。其余指標在兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 不同住院期間預后患者臨床特征比較[n(%), M(Q1,Q3)]

2.影響住院期間預后不良的多因素Logistic回歸分析：以住院期間預后不良(預后良好=0，預后不良=1)為因變量，以年齡>60歲、白細胞計數、紅細胞分布寬度、NLR、PLR、D-二聚體、肌鈣蛋白I升高、甘油三酯、右心室擴大、肺動脈收縮壓、栓塞分型為自變量，采用條件向前法分別建立二元Logistic回歸方程。結果顯示，白細胞計數、NLR、PLR、右心室擴大和中央型肺栓塞在模型中比較,差異均有統計學意義(P<0.05)，為預后不良的危險因素(OR>1，P<0.05，表2)。

表2 影響住院期間預后不良的Logistic回歸分析

3.NLR、PLR預測住院期間預后不良的ROC曲線分析：NLR、PLR、NLR聯合PLR(NLR+PLR)對住院期間預后不良的ROC下面積分別為0.825、0.758和0.833(P<0.05，表3)。其中，NLR聯合PLR預測預后不良的面積最大(圖1)。

圖1 NLR、PLR預測患者住院期間預后不良的ROC曲線分析

表3 NLR、PLR預測患者住院期間預后不良的ROC曲線

討 論

APE病死率約為15%～20%，及時評估和治療是APE患者成功轉歸的關鍵[8]。但基層醫院中受到各種條件的限制，傳統參數在日常實踐中的適用性較差，可能導致治療延遲。因此，研究者不斷尋找新的評估病情及預后的指標。

血栓進入肺動脈后即刻觸發APE，增加促凝因子的釋放，抑制自然抗凝途徑和纖溶活性，還觸發炎性細胞因子的釋放。APE還可能引起再灌注損傷，增加氧化應激、肺組織中髓過氧化物酶和活性氧。肺動脈阻塞引起的嚴重缺氧可能會增加神經激素和腎上腺能系統的活性，誘導炎性細胞因子釋放[9]。上述結果提示炎癥在APE的發病中起重要作用。活化的炎性細胞(如白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞和單核細胞)、促炎性細胞因子和血小板是重要的參與者[10]。

模型1納入年齡>60歲、紅細胞分布寬度、白細胞計數、D-二聚體、甘油三酯、肌鈣蛋白I升高、右心室擴大、肺動脈收縮壓、栓塞分型和NLR；模型2納入年齡>60歲、紅細胞分布寬度、白細胞計數、D-二聚體、甘油三酯、肌鈣蛋白I升高、右心室擴大、肺動脈收縮壓、栓塞分型和PLR當肺動脈血流受限的時候，白細胞迅速滾動并黏附于內皮細胞，白細胞與活化的內皮細胞相互作用是APE的主要事件[11]。Venetz等[12]對14228例肺栓塞的患者行回顧性研究發現，白細胞增加是短期預后不良的預測因子。筆者的結果同上述一致。白細胞的升高提示血液的高凝狀態，血液的高凝狀態與局部炎性反應相互作用，產生級聯放大作用，促進血栓的形成發展[13]。

近年來白細胞亞型間的比值被認為是一種新的炎性指標。當血栓阻塞靜脈血管時，中性粒細胞是最早被吸引到血栓中的一個亞型。淋巴細胞在栓塞過程中起調節作用，淋巴細胞計數的減少可導致白細胞介導的高凝狀態增強。國外一項研究發現，NLR水平升高與APE患者預后不良相關，排除合并癥后進行亞組分析，發現NLR是不伴合并癥APE患者預后的獨立危險因素[14]。Ma等[15]進行的研究中NLR也是APE預后的獨立預測因子。本研究結果也支持這一結論，NLR對住院期間預后不良的ROC下面積為0.825。NLR較單一的白細胞更適合預測心血管疾病的預后，因為它穩定性高，且兩個亞型來自互補的兩個調控系統[16]。中性粒細胞在血栓病灶釋放中性粒細胞外陷阱，其是高度促炎和促進血栓形成的纖維，能誘捕白細胞并傳播血栓的形成。相反，淋巴細胞作為適應性免疫系統的組成部分，能夠抑制和限制炎性反應[17]。

肺動脈栓塞時，肺局部缺血引起活性氧產生，促進血小板的活化并引起黏附分子P-選擇素在血小板和內皮細胞迅速表達，強化了血小板的活化和對血管壁的黏附。黏附于缺血后血管內皮的血小板通過釋放自由基和炎性介質引起肺組織損傷，這些物質參與缺血后白細胞的募集[18]。Wang等[19]開展的研究發現，高水平PLR和短期病死率顯著相關。Yazici等[20]研究顯示，高PLR組預測總病死率的敏感度為60.6%，特異性為83.2%。本研究中PLR對住院期間預后不良有中等程度預測價值，敏感度為87.1%，特異性為61.4%。Ertem等[21]研究發現PLR不能用于患者的預后評估。推測與各研究設計方案的差異存在一定關聯。此外，考慮到血小板和淋巴細胞的活化受到并發癥的影響，推測與NLR比較，PLR或許不是判斷APE患者預后的良好指標。但是NLR聯合PLR檢測住院期間預后不良的面積最大，為0.833，較單純的NLR和PLR具有更高的臨床價值。

綜上所述，NLR和PLR可用于APE患者住院期間預后評估，NLR和PLR兩者的聯合應用能提高預測短期預后的特異性，但這個結論需要前瞻性、大型多中心隊列研究來進一步證實。本研究的不足之處在于為回顧性的研究，樣本量少，且沒有動態地隨訪觀察上述指標對APE患者疾病進展及疾病管理的影響，這為接下來的研究提供了方向。此外，本研究為探尋APE患者的抗炎靶向治療研究開辟了新思路。