相關炎性指標與非小細胞肺癌術后化療出現骨髓抑制的預測價值

常金明 朱 光

對于NSCLC患者化療后發生骨髓抑制的影響因素已經進行了廣泛的研究，但目前沒有發現經過驗證的炎性標志物用于預測NSCLC患者出現的骨髓抑制。全身性炎性反應(systemic inflammatory response,SIR)的標志物，例如血漿C反應蛋白(CRP)、白細胞計數(WBC)或其成分已顯示在癌癥的發生、發展中具有重要作用[1,2]。但使用 NLR、PLR、LMR這些生物學標志物的證據作為NSCLC患者在化療前的預測指標，與患者出現骨髓抑制相關性的證據仍舊有限。

身體的炎性反應反映在各種生化和血液學指數中，而NLR、LMR和PLR被認為是炎癥過程的可靠標志物，體現了機體系統性炎癥的水平，并且NLR、LMR和PLR已被確立為包括NSCLC在內的多種腫瘤類型OS惡化相關的強預后標志物[3～10]。Luo等[11]針對年齡為18～79歲的5969例健康漢族人群進行的回顧性研究表明，NLR、LMR、PLR具有作為臨床檢驗常用指標的價值，用于常規的全血細胞計數報告，并且給出了正常人的參考間隔，NLR、PLR(18～64歲)、PLR(65～79歲)、LMR的取值區間分別為0.88～4.00、49～198、42～187、2.63～9.90[11]。陳偉等[12]的一項研究表明，術前血細胞計數的變化具有預測骨髓抑制的潛在價值。NLR、LMR、PLR作為標準化測試，簡單、廉價、易于測量且可重復測試，可以在日常工作中輕松執行，而進行骨髓抑制的評價同樣需要使用相關的血液學指標，并且骨髓抑制的發生嚴重影響腫瘤患者的預后，因此NSCLC術后患者接受化療前的這些炎性指標與其化療后發生骨髓抑制的關系就值得深入探討。

本研究評價了患者第1輪化療前SIR的3種生物學標志物(NLR、LMR、PLR)的數值，并與研究得出的正常人的取值區間做比較，分析其與化療后出現骨髓抑制的相關性，并探討其作為NSCLC患者一線化療后出現骨髓抑制的預測價值，為臨床患者化療前的風險評估提供參考，減少以及避免患者化療后發生骨髓抑制的風險。

資料與方法

1.研究對象：回顧性選取2017年1月～2020年11月在鄭州大學第五附屬醫院胸外科收治的Ⅰ～Ⅳ期的NSCLC手術患者，并在其中篩選出初次接受一線鉑類化療的患者。采集患者術后首次化療時的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤分期、病理類型、采取的化療藥物方案等，以及進行第一周期化療開始前1周內和化療結束期間的血象指標。納入滿足實驗條件的NSCLC術后患者60例，均為初次接受一線化療,其中男性44例，女性16例，患者年齡44～74歲，平均年齡60.28±6.66歲；出現骨髓抑制患者19例。

2.入組標準：①明確的組織病理學確診為NSCLC；②有完善的影像學檢查用于腫瘤分期評價；③腫瘤分期包括Ⅰ～Ⅳ期接受化療的患者；④未接受過其他的抗腫瘤治療(包括化學治療、生物治療、放射治療、靶向治療及中藥治療)；⑤有完善的化療前1周內和化療后來自鄭州大學第五附屬醫院檢驗科的檢測結果可用于NLR、LMR、PLR、ALI及是否發生骨髓抑制準(即血紅蛋白<110.0g/L、白細胞計數<4.0×109g/L、粒細胞計數<2.0g/L或血小板計數<100 g/L)的評價；⑥KPS評分>80。

3.排除標準：①術后組織學病理顯示為非NSCLC(如小細胞肺癌)；②合并其他類型腫瘤；③合并血液系統疾病；④合并自身免疫系統疾病；⑤合并乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染；⑥既往長期接受激素類藥物治療；⑦治療前腫瘤分期評價不足；⑧缺乏鄭州大學第五附屬醫院檢驗科血常規檢測結果用于評價NLR、LMR、PLR；⑨采集血常規時有感染性發熱或使用激素。

4.統計學方法：采用SPSS 26.0統計學軟件對數據進行處理分析，組間比較采用χ2檢驗或Fisher′s確切概率法；危險因素的單因素分析采用單因素Logistic回歸分析，對差異有統計學意義的變量納入二元Logistic回歸進行多因素分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.NSCLC術后患者初次化療出現骨髓抑制的一般資料分析：年齡、性別、病理類型、白蛋白、LMR這些指標在發生與未發生骨髓抑制患者間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，腫瘤分期、PLR、NLR在NSCLC術后患者初次化療后發生與未發生骨髓抑制之間比較，差異有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 NSCLC術后患者初次化療后出現骨髓抑制影響因素的一般資料分析[n(%)]

非腺癌包括鱗癌、大細胞癌、支氣管肺泡癌等;其他藥物聯合鉑類包括培美曲賽、吉西他濱、紫杉醇;PLR的取值范圍為兩個年齡段上下限的中位值;“-”為Fisher確切概率法

2. NSCLC術后患者初次化療出現骨髓抑制的相關因素分析：以化療結束后是否出現骨髓抑制為因變量，以年齡、性別、腫瘤分期、白蛋白、化療藥物方案、PLR、NLR、LMR為自變量，進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，腫瘤分期、PLR與患者化療后出現骨髓抑制相關(P<0.05)。腫瘤分期及PLR的OR>1,提示其與患者化療后出現骨髓抑制呈正相關(表2)。對患者年齡、化療藥物方案、腫瘤分期、LMR、NLR、PLR進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示腫瘤分期(OR=2.791，P=0.037)、PLR(OR=8.404，P=0.017)、NLR(OR=0.078，P=0.040)是患者初次化療后出現骨髓抑制的影響因素，而年齡、化療藥物方案、LMR與NSCLC術后患者化療后出現骨髓抑制之間比較，差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

表2 NSCLC術后患者初次化療后出現骨髓抑制影響因素的單因素Logistic回歸分析

表3 NSCLC術后患者初次化療后出現骨髓抑制影響因素的多因素Logistic回歸分析

討 論

近年來肺癌的發生率及病死率均居我國惡性腫瘤的首位，并且也是世界范圍內與癌癥相關死亡的主要原因[13]。化療作為NSCLC患者術后的常規輔助治療方式，其整體預后仍不理想，骨髓抑制是常見的不良反應，可導致感染、出血并發癥發生率和病死率增加，并限制藥物劑量和給藥頻率。因此，事先了解患者的相關生物學指標與出現化療后骨髓抑制的關系，可以提前采取預防措施，對于盡量減少癌癥治療的不良反應至關重要。

在一項收集了327例NSCLC患者的研究中表明，PLR升高預示著手術治療的NSCLC患者，尤其是接受輔助化療的NSCLC患者的預后不良[14]。本研究將得到的PLR指標與正常人的參考間隔(45.5～192.5)做比較，結果顯示NSCLC術后患者接受初次化療前的PLR高于參考范圍是患者化療后發生骨髓抑制的危險因素。Yi等[15]的一項關于68例NSCLC患者的回顧性分析表明，NLR可能是預測一線化療的結局和反應的生物學標志物。NLR的升高與腫瘤進展以及預后不良有關，治療前的 NLR水平較高通常提示腫瘤患者預后不良[16,17]。本研究所得結果中PLR相對于NLR的OS更為顯著，而也有研究結果表明，PLR的特點是術前預測值最高[18]。

本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，腫瘤分期、PLR、NLR是NSCLC術后患者首次接受化療后出現骨髓抑制的危險因素。而患者年齡、化療藥物方案、LMR與NSCLC術后患者初次接受化療出現骨髓抑制之間比較，差異無統計學意義。

一項回顧性分析了2149例化療后NSCLC患者的研究報道稱，年齡、化療方案、TNM分期均為影響骨髓抑制發生的關鍵因素，但本研究結果顯示化療方案、年齡與發生骨髓抑制之間比較，差異無統計學意義，可能與此項篩選統計的樣本結果中化療藥物的使用較單一所致[19]。相對而言，患者的造血功能隨著年齡的增長而下降，化療后出現骨髓抑制的概率相對增加，但本研究結果顯示年齡與NSCLC術后患者初次化療后出現骨髓抑制之間比較，差異無統計學意義，這可能因為此項研究的患者為接受肺癌根治手術患者，其行初次化療前自身恢復狀況相對較好，并且年齡相對較小，所以得出的結果在年齡方面沒有突出的關系，或也與樣本量較小有關。而腫瘤分期越晚的患者由于癌細胞的過度增殖更容易導致患者營養不良狀況的發生，并且晚期患者發生骨轉移的概率相對較高，骨髓造血系統更容易被侵犯破壞，出現骨髓抑制的概率便相對增高。

一項招募了488例早期NSCLC患者和500例健康者的研究表明，LMR與疾病狀態和基于鉑的一線化療的治療反應相關，并且LMR降低可能是疾病狀態的潛在生物學標志物，對一線鉑類化學療法的不良反應以及NSCLC患者的生存期較差[20]。本研究結果顯示，LMR并非NSCLC術后患者初次接受一線鉑類化療后出現骨髓抑制的影響因素，這可能與樣本包括腫瘤的4個分期，而非針對早期NSCLC患者有關，需要更多的包含所有分期的NSCLC術后接受化療的患者的臨床信息予以進一步驗證。

綜上所述，PLR、NLR與NSCLC術后患者首次化療后出現骨髓抑制的相關性比較，差異有統計學意義，并且PLR相對于NLR有更好的預測價值。由于本研究回顧性收集的病例數較少，未來可進一步開展隊列研究，探尋其與患者化療后出現骨髓抑制的因果聯系，以及其可最終成為應用于臨床的血液學指標。