預后營養指數在正常體重T2DM患者視網膜病變中的臨床意義

楊麗娟 胡 珦 潘 偉 林秀麗

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)發生率較高，占糖尿患者群1/3以上，是致盲的首發原因[1, 2]。傳統觀念認為DR危險因素包括高血糖、高血壓、高血脂和貧血，近年來研究發現營養風險在DR的發生、發展中可能起著關鍵作用[1, 3, 4]。探討營養風險與DR的關系和早期發現DR患者具有重要的臨床意義。

血清白蛋白是評估營養風險的常見指標，研究發現血清白蛋白是DR的獨立風險因素，但受感染、代謝的合成與分解等的影響而使其應用受到限制[5]。既往研究認為導致DR的主要原因是代謝和血流動力學的異常，可能與蛋白質非酶糖化、糖化血紅蛋白、雙酰甘油-蛋白激酶C(diacylglycerol-protein kinase C，DG- PKC)系統等的激活及細胞因子有關，現有研究表明免疫功能紊亂導致的炎性反應在糖尿病并發癥發生、發展中起著重要作用，其中淋巴細胞扮演著重要角色[4, 6]。而營養預后指數(prognostic nutritional index，PNI)由血清白蛋白和淋巴細胞總數計算得出的一個簡單客觀的營養風險指標，因此推測PNI與DR的發生密切相關。

既往有研究發現糖尿病患者DR風險的增加與體重指數(body mass index，BMI)的下降有關[7]。但也有研究者認為BMI的增加，往往伴隨高脂血癥、高血壓，繼而產生氧化應激和炎性反應，導致內皮功能的受損，最終導致DR的進展[8]。因此BMI與DR的關系并不確定，為排除低體重或肥胖在PNI與DR相關性中的影響，本研究選取正常BMI的2型糖尿病(T2DM)患者作為研究對象，探討PNI與T2DM患者DR發生的相關性。

對象與方法

1.研究對象：收集2017年3月～2020年3月在溫州醫科大學附屬第一醫院住院的體重指數在正常范圍且符合1999年WHO診斷標準的年齡≥40歲的T2DM患者445例，其中男性259例，女性186例[9]。根據有無DR分為無DR組(218例)和DR組(227例)。排除條件：年齡<40歲，惡性腫瘤，嚴重的肝臟、腎臟疾病；嚴重心血管疾病；精神障礙病史；垂體、甲狀腺、腎上腺、性腺疾病，嚴重感染應激；白內障、青光眼等其他眼科疾病。符合以上任意1條者不納入研究。本研究經溫州醫科大學附屬第一醫院醫學倫理學審查委員會批準，所有參加者均簽署書面知情同意書。

2.臨床資料采集：由專人為研究對象進行病史詢問，登記人口統計學變量(年齡、性別)，并測量和記錄人體測量指標，包括身高、體重、腰圍、臀圍、頸圍、收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，腰圍測量為肋弓下緣至骼前上棘連線中點水平，以厘米(cm)為單位記錄，精確到0.1cm。計算BMI=體重(kg)/[身高(m)]2。受試者休息10min以上，采用常規袖套式水銀血壓計測量血壓3次，每次間隔3min，取平均值。

3.生化檢查：采用VARIANTTMI和D-10TM系統(美國Bio-Rad公司)以高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)。應用日本希森美康公司Sysmex-2100 血細胞分析儀檢測紅細胞計數(red blood cell，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、總淋巴細胞計數(total lymphocyte count，TCL)、白細胞計數(white blood cell，WBC)和血小板計數(platelet，PLT)。采用自動分析儀(ARCHITECT ci16200，美國)上測定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2h血糖(2 hour postprandial glucose，2hPG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、血肌酐和血尿酸。

4.眼底攝片檢測方法：采用上海卡爾蔡司管理有限公司的免散瞳眼底照相機(VISUCAM 200，序列號：1098263)，由通過專業培訓的內分泌科護士在暗室進行眼底攝片。患者進入暗室，休息5min左右，以達到視覺適應，然后由護士用免散瞳眼底照相機進行拍攝以45°、以黃斑為中心的視網膜彩色圖像，每只眼睛拍攝1張照片，攝片后的彩色圖像傳輸到計算機并打印。由經驗豐富的內分泌科/眼科醫生閱片篩查DR，當眼底攝片不清晰時，由專業的眼科醫生進行散瞳眼底鏡檢查或行眼底照影檢查。

結 果

1.研究對象臨床特征：與非DR組比較，DR組的年齡相對較大，糖尿病病程相對較長，餐后2h血糖、收縮壓、血肌酐、尿酸較高，總淋巴細胞計數、血白蛋白、PNI、血紅蛋白、紅細胞計數較低(P均<0.05)。其他臨床指標比較差異均無統計學意義(表1)。

表1 非DR組和DR組的一般臨床資料比較

2.不同PNI水平與DR發生率的關系：將PNI按四分位數進行分層(PNI水平: Q1:≤44.20, Q2:44.25～47.75, Q3:47.80～51.55, Q4:≥51.60)，隨著PNI水平的下降，DR的發生率逐漸上升，分別為36.5%、39.8%、57.0%和66.1%。不同PNI水平之間DR的發生率比較差異有統計學意義(P=0.000，圖1)。

圖1 不同PNI水平DR的發生率

3.不同PNI水平與DR發生風險的Logistic回歸分析：采用Logistic回歸分析PNI對DR的發生風險。矯正年齡和性別后，Q1發生DR的風險是Q4的3倍以上，PNI每下降1個單位，DR的發生率增加9.2%。而矯正了年齡、性別、BMI、WC、HbA1c、血紅蛋白、紅細胞計數、白細胞計數、血小板計數、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、LDL-C、HDL-C和糖尿病病程后，Q1仍然是Q4的3倍以上。PNI每下降1個單位，DR的發生率增加7.5%(表2)。

表2 PNI水平與DR發生風險的Logistic回歸分析結果

模型1.矯正年齡和性別；模型2.矯正年齡、性別、BMI、收縮壓、舒張壓、腰圍、HbA1c、血紅蛋白、白細胞計數、血小板計數、血肌酐、血尿酸、TG、LDL-c、HDL-c和糖尿病病程

4.影響DR的多因素分析：多元線性回歸分析，以DR為因變量，PNI、年齡、性別、BMI、WC、HbA1c、血紅蛋白、紅細胞計數、白細胞計數、血小板計數、收縮壓、舒張壓、甘油三酯、LDL-C、HDL-C和糖尿病病程作為自變量，除了糖尿病病程和血紅蛋白，PNI與DR的發生呈獨立相關(P<0.05，表3)。

表3 T2DM患者DR多元線性回歸分析

討 論

營養風險不僅存在于營養不良的患者，也存在于一些慢性或者重癥患者中，如血液透析、手術、重癥及腫瘤患者，在糖尿病患者中更是普遍存在，且營養風險的發生率明顯高于營養不良[10～12]。西班牙開展的一項多中心研究發現，1090例糖尿病患者中21.0%合并營養不良，39.1%合并營養風險[13]。營養風險的增加與DR的發生、發展密切相關，但相關的數據較少，且缺乏合適的評估DR風險的營養指標。找到一個簡單有效的客觀評估工具，對早期預防和治療DR的發生有著重大的臨床意義。本研究中與非DR組比較，DR組血壓較高，糖尿病病程較久，血紅蛋白、紅細胞計數較低，這與既往研究一致，除了傳統認為的風險因素之外，兩組比較，DR組的PNI明顯下降；隨著PNI的降低，DR的發生率顯著上升。

PNI由Buzby等[14]提出，隨后Onoderas等[15]將原公式修改為由血清白蛋白和外周淋巴細胞總數計算所得[PNI=10×白蛋白濃度(g/dl)+0.005×淋巴細胞計數(個/立方毫米)]，并且發現PNI是消化道腫瘤患者術后并發癥和預后的獨立影響因素。相繼有研究發現PNI是很多疾病如腫瘤、急慢性心力衰竭等的預后評估指標，與系統性紅斑狼瘡患者的活動相關[16～18]。目前尚無PNI與DR發生的相關研究。既往研究報道營養全面評估(subjective global assessment，SGA)與DR的嚴重程度密切相關[19]。但是SGA不能及時反映患者營養狀況的變化，缺乏篩查結果與臨床結局的證據支持，而且是一個主觀評估工具,作為常規營養篩查工具并不實用。本研究針對正常BMI的T2DM患者，探討PNI與DR的相關研究，矯正多因素Logistic回歸分析后，Q1和Q2組發生DR的OR值分別為3.148和2.492。多元線性回歸分析，發現除了糖尿病病程和貧血之外，PNI是DR發生的獨立風險因子。

PNI的下降導致DR風險增加的機制尚不明確。糖尿病患者長期飲食結構不合理，膳食中蛋白攝入不足，血糖控制不佳引起機體蛋白消耗過多以及合并腎病時尿蛋白的漏出等原因，均可造成血清白蛋白水平不同程度的下降。血清白蛋白不僅存在多種生理功能，包括無機離子、脂肪酸、膽紅素、激素和藥物的轉運，而且還含有豐富的硫醇基團，可以清除血液中大部分氧化因子。有文獻報道DR的發生可能與血清白蛋白的抗氧化應激、抗炎及抗凝作用密切相關[5]。國外有研究者認為血清白蛋白在DR中介導的作用可能是隨著血清白蛋白水平的下降，膠體滲透壓下降，導致視盤及周圍血管滲透性增加，視盤水腫，視網膜中央動脈和靜脈壓迫[20]。而淋巴細胞可能在糖尿病慢性并發癥的進展中起著重要作用，輔助性T細胞亞型Th1/Th2/Th17/Treg的失衡導致白介素-2(interleukin-2，IL-2)、IL-10、腫瘤壞死因子-α炎性指標標的顯著升高，最終導致糖尿病并發癥的發生、發展[6]。因此由血白蛋白和總淋巴細胞計數所得的PNI可能是一個建立在營養和免疫基礎之上的，簡單有效的，客觀評估DR發生的營養指標。

綜上所述，T2DM患者PNI水平與DR的發生密切相關，可作為評估T2DM發生DR的一項重要臨床指標。因此在T2DM患者中，盡早進行PNI的評估和干預，在DR的防治中至關重要。