澳大利亞藥物經濟學評價指南及其借鑒

蘇 霞，李惠軍，孫 鶴

(1 天津大學，天津 300072；2 恩遠醫藥科技(北京)有限公司，北京 100024；3 天士力集團有限公司研究院，天津 300410；4 天士力集團創新中藥關鍵技術國家重點實驗室，天津 300410；5 天津雅昂醫藥國際化生產力促進中心，天津 300410)

1 澳大利亞藥品注冊流程概述

1974年，澳大利亞開始實行健康醫療保險[1]，居民通常首選藥品福利計劃(Pharmaceutical Benefits Scheme，PBS)[2]中的藥品[3]。參與PBS藥品遴選的部門包括澳大利亞醫療用品管理局(Therapeutic Goods Administration，TGA)[4]、澳大利亞藥物福利咨詢委員會(Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，PBAC)，其中TGA負責藥品上市注冊。2011年3月以前，藥品申請進入PBS需獲得TGA上市許可。此后，澳大利亞發布TGA-PBAC并行程序[5]，允許新藥上市注冊的同時可申請進入PBS。2017年9月，允許新注冊的疫苗實行TGA-PBAC并行程序，之后根據實際應用情況進行相應調整。2020年12月更新的TGA-PBAC并行程序為目前最新版本。PBAC是由澳大利亞政府任命的獨立專家機構，負責PBS藥品遴選；其下設的經濟學小組委員會(Economics Sub Committee，ESC)根據藥品臨床證據和藥物經濟學證據提供意見，并與藥物使用小組委員會(Drug Utilisation Sub Committee，DUSC)共同評估藥品的預期銷售數據及成本預算。TGA-PBAC并行程序管理機構見圖1。

在TGA-PBAC并行程序實施過程中，一方面，PBAC對藥品的評估審查獨立于TGA的審查流程，以保證藥品注冊與醫保準入兩個環節的獨立性與時間上的并行性；另一方面， PBAC對藥品的技術審查又受限于TGA的評估進程與評估結果[6]。TGA-PBAC并行程序實施流程見圖2。

圖1 TGA-PBAC并行程序管理機構

圖2 TGA-PBAC并行程序實施流程

2 新版藥物經濟學評價指南主要內容概述

1990年8月，PBAC制定了第一部藥物經濟學評價指南的初稿，之后根據指南的實際應用情況進行了相應調整。下文主要介紹最新版指南(2016年9月版)。

澳大利亞制定藥物經濟學評價指南的主要目的是為申報者遞交資料提供規范及標準，對各部門的職責與義務、申報者應遞交的材料都有非常明確的說明，側重于提交資料的限制規定。其中，關于使用的評價方法、選擇的目標人群及模型等均有明確規定，即明確了藥物經濟學評價研究的具體工作、可供選擇的方法以及使用注意事項，這與其他國家的藥物經濟學評價指南不同。該指南不是簡單地羅列各種評價方法，而是幫助研究者明確具體的評價方法，如明確研究者可選擇成本效果分析、最小成本分析及各自的適用條件。該指南主要用于規范制藥企業向PBAC提交新藥注冊或新適應證申請。

遞交指南主要包括2個部分：A部分提供申請文件的基本內容及格式要求，其中第3章從成本效果分析和最小成本分析兩個方面說明藥物經濟學評價的相關規定；B部分列出特殊類型產品的額外補充資料。本文將重點分析第3章關于藥物經濟學評價的規范。

2.1 成本效果分析

2.1.1評價方法

可使用成本效果分析(cost-effectiveniss analysis,CEA)和成本效用分析(cost-utility analysis,CUA)進行評價，其他評價方法[如成本結果分析(cost-consequence analysis,CCA)、成本效益分析(cost-benefit analysis,CBA)]不可單獨使用，僅作為CEA或CUA的輔助分析。

2.1.2研究角度

PBAC推薦以衛生保健系統作為研究角度，即成本包括患者、公立和私立衛生保健機構的成本；結果為與患者相關的產出。如果干預措施具有重要的社會影響，可能會產生超出患者范圍或超出衛生保健系統范圍的結果。例如，某研究的相關結果不僅對醫療產生影響，還對教育、住房或司法等領域有較大影響。若以社會角度進行研究，則均應將可能的影響納入分析。同理，若以社會角度進行研究，則健康受益人不僅為患者人群，還包括社區人員、照顧者、家屬等。

2.1.3貼現

超過1年的所有成本和健康結果以每年5%統一貼現率進行貼現，敏感性分析參數使用3.5%和0%的浮動率進行分析。

2.1.4藥物經濟學評價模型

通常用于支持注冊上市的藥物臨床試驗關注的是有效性及安全性數據。此類臨床試驗盡管提供了與澳大利亞醫療環境中標準治療藥物的對比數據，但大多數臨床試驗無法提供經濟效益和(或)臨床效用足夠的證據。此時，需要對臨床試驗數據進行建模或調整，以滿足能夠進行經濟學評價的基本要求。模型的選擇需要考慮已有的研究或已發表的文獻，需要對建立的模型進行表面有效性評估及模型不確定性分析。模型的評價時間應考慮干預措施對于死亡率或長期生活質量的影響和影響程度。若影響較大，則應選擇整個生命年作為研究時限；若影響較小或沒有影響，則可考慮短期研究時限。

模型一般用于替代指標和終點指標的轉化、數據及結果的外推等；若替代指標獲得PBAC認可，可不必使用模型進行轉化。

2.1.5目標人群

藥物經濟學評價的目標人群主要為澳大利亞人群，使用概括統計量對模擬人群進行人口統計學與臨床特征描述。關于試驗環境與澳大利亞實際環境的差異問題，建議使用轉化研究對模型進行定量調整。若缺少充足的轉化數據，則應進行模型不確定性分析。常用的轉化方法包括亞組分析、回歸分析、Meta回歸分析以及其他發表過的研究方法。

2.1.6模型

模型轉移概率需根據實際治療方案的臨床證據進行估算，若臨床數據無法獲得時，可使用外部數據(如來自澳大利亞政府、州和國家、商業及其他、疾病或性別等數據)，但需要對外部數據的可行性、是否需要轉換以及不確定性進行說明。為減少建模的不確定性，藥物經濟學評價指南要求對建立的模型進行驗證以得到科學、有效的預測，通過對模型軌跡和經驗數據進行比較或與近似模型的結果進行比較(交叉驗證工具)，驗證結果是否具有一致性；若存在差異，還需要進一步解釋說明。

2.1.7產出

申報者需要提供試驗方案中規定的主要結果以及與患者相關的次要結果。對每一個結果的表述都有詳細規定：① 說明是否為主要結果。② 結果計量單位及統計學方法。③ 描述試驗人群及合理性。④ 得到結果的時間。結果測量過程規定如下：① 說明結果測量的工具(如調查問卷、RECIST標準[7]、血液測量)，并證明合理性。② 結果值的范圍及結果測量時間。③ 測量人員。④ 相關人員確定決策是否已經獲得結果(或結果的量級)。

2.1.8成本

關于澳大利亞藥物經濟學評價的成本項分析，有專門的指導手冊——《資源項目與其相關成本手冊》。該指導手冊需與指南配合使用，以確保成本分析的一致性，分別從藥物、醫療服務、醫院服務和社區服務4個類別說明資源項目成本的測量方法及測量單位。

2.1.9不確定性分析

指南分別從參數、轉化、模型結構三方面進行不確定性分析：① 參數不確定性。② 轉化不確定性。③ 模型結構不確定性。不確定性分析方法分為單因素分析、多因素分析以及概率敏感性分析。

2.2 最小成本分析

選擇最小成本分析之前，應先對試驗組和對照組的有效性及安全性進行非劣效性(或優效性)假設。若其存在顯著差異，則應通過全面的經濟學評價體系評價其結果(如成本效用分析)。

指南簡要介紹了最小成本分析的方法，詳細介紹了如何建立等效劑量。最小成本分析的流程見圖3。

圖3 最小成本分析流程

2.2.1總體回顧及合理性

對預使用最小成本分析項目的關鍵部分及假設進行歸納總結，此環節要求企業提供有效性(非劣效性或優效性假設)、安全性(非劣效性或優效性假設)、證據來源的依據(直接隨機試驗或隨機試驗的間接比較)、等效劑量、直接藥品費用以及其他成本或成本抵消。

2.2.2等效劑量估計

首先明確藥物用法是按固定療程還是無限期持續用藥。若藥物有固定療程，比較整個療程期間的總劑量；若藥物需要無限期持續用藥，通常應比較“穩態劑量”(藥物給藥完成及排除中途退出的受試者后的平均劑量)，在穩態下計算推薦藥與對照藥的等效劑量。若試驗期限較短無法達到劑量穩態，則應對后續給藥影響進行外推。

2.2.3額外成本或成本抵消

指南要求相關研究者比較推薦藥與對照藥的用藥差異、安全性及不良事件等區別，并說明此差異是否會產生額外費用或成本抵消。

2.2.3.1 處方與用藥的比較

若推薦藥與對照藥的劑型不同(如片劑、注射劑)，其給藥成本也會有所不同。首先應確定受影響的其他醫療保健資源類型，估計使用推薦藥對每種資源類型的影響程度(數量的改變以自然單位計量)，并乘以適當的單位成本。此外，指南指出更多的用藥成本等相關信息參見《資源項目及其相關成本手冊》[8]。

2.2.3.2 安全性與毒性的比較

藥物的安全性對方案的成本影響較大，當推薦藥的有效性非劣于對照藥，但安全性優于對照藥時，推薦藥的價格優勢體現在不良反應監測或管理的成本降低。若推薦藥與對照藥的不良反應差別很大，使用成本效果或成本效用方法進行比較更為合適。

1993年，澳大利亞藥物經濟學評價指南正式應用于藥品報銷目錄制定標準，制藥企業申請注冊時必須依據指南規定準備相應藥物經濟學研究材料，已獲得上市許可(即已注冊)的藥品還需申請進入PBS，獲準進入PBS的藥品在與政府商議確定價格后可獲得相應的報銷。藥品津貼計劃每納入一個藥品，政府就要增加相應的投入經費。因此，政府對藥品是否納入補貼的審批非常嚴格，通常嚴格根據指南中的要求進行評價，比較擬評價藥與同類藥的療效及價格，并將同類藥中最低價格作為報銷價格的參考標準。納入PBS的藥物基本可以獲得全額報銷[9]，還可以提升藥品的市場占有率。

3 我國藥物經濟學評價現狀與建議

我國藥物經濟學評價起步較晚，但發展迅速。2020年12月28日，《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》更新，收載西藥和中成藥共2800種，其中西藥部分1264種，中成藥部分1315種，協議期內談判藥品221種。另外，還有基金可以支付的中藥飲片892種[10]。近年來，我國醫保談判已經開始要求提供藥物經濟學評價內容，但尚無官方發布的強制用于醫保報銷目錄的正式指南。

雖然我國藥物經濟學評價已列入藥物相關政策制定的參考因素，但尚無具體政策將藥物經濟學評價強制應用于藥品上市注冊審批過程。藥物經濟學可通過成本效用分析和最小成本分析等幫助制藥企業在藥品生產之前預估其經濟性。選擇成本效果較好的藥品進行生產，不僅能使制藥企業獲得較好的市場占有率，同時也可在一定程度上減少藥品注冊、監管等部門的工作成本。

政府相關部門在企業申請藥品注冊時要求其提交相應的藥物經濟學資料，以為后續藥品定價提供科學、有力的依據。為避免由于新評價條目的納入而影響新藥上市速度，可鼓勵經國家認可的第三方藥物經濟學評價機構提供專業的服務，既可使評價結果的統一、準確性最大化，同時也可加快藥品注冊速度。第三方藥物經濟學評價機構應根據藥物經濟學評價指南的規定進行，這就要求我國藥物經濟學評價指南應逐漸由學術性研究向強制應用過渡，指南的內容也需要由指導性規定向明確性標準進行修訂。我國藥品支出增長過快，有效控制藥品費用進而減少衛生總費用尤為重要?！秶一踞t療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》的更新、修訂過程中應充分利用藥物經濟學評價結果的證據作為參考標準，根據實際應用情況不斷完善我國藥物經濟學評價指南，同時應鼓勵商業保險的發展。無論是國家醫療保險還是商業保險，其報銷標準與流程均應有據可依且透明公開；可建立類似澳大利亞ARTG數據庫的網站，以供制藥企業、醫療機構以及患者等查詢藥品的評價信息，做到決策、選擇有據可依，從而引導患者正確合理地選擇治療藥物。