甲磺酸阿帕替尼聯合IMRT治療局部晚期胰腺癌的療效及對CA19-9、細胞免疫功能的影響

王 玨，孫巖巖，徐曉燕，韓 震，李 卉

內蒙古自治區人民醫院腫瘤內科,內蒙古呼和浩特 010017

2017年美國癌癥數據顯示，美國胰腺癌的病死率位居惡性腫瘤第4位[1]。2016年中國癌癥中心統計數據也顯示，胰腺癌發病率呈快速上升趨勢[2]。胰腺癌惡性程度高，根治性切除(R0)是最有效的方法，但對于局部晚期胰腺癌患者，手術切除應用受限，同步放化療成為主要的治療方法[3-5]。甲磺酸阿帕替尼(簡稱阿帕替尼)是一類小分子抗血管生成劑，可通過選擇性阻斷血管內皮生長因子(VEGF)/血管內皮生長因子受體(VEGFR)-2信號通路發揮抗腫瘤作用，已獲批用于晚期胃癌或胃食管癌結合部腺癌的二線及以上治療[6]。前期機制研究證實，阿帕替尼可有效抑制胰腺癌AsPC-1細胞的增殖、遷移，并誘導其凋亡[7]。目前，臨床醫師對胰腺癌的用藥經驗尚不豐富，國內外開展類似的研究較少。鑒于此，本研究擬開展阿帕替尼聯合調強放療(IMRT)的探索性研究，以初步了解阿帕替尼與IMRT聯合治療局部晚期胰腺癌患者的有效性和安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年6月至2019年6月本院收治的60例局部晚期胰腺癌患者作為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組30例。納入標準：(1)年齡≥18歲，男女不限；(2)經病理學確診的局部晚期胰腺癌；(3)不能進行手術治療的局部晚期、復發或一線化療失敗的胰腺癌(接受過含吉西他濱的方案)；(4)研究者判斷繼續化療不可耐受的患者；(5)美國東部協作腫瘤組(ECOG)體能狀況(PS)評分0～1分；(6)預計生存期≥3個月。排除標準：(1)已證實對研究藥物過敏者；(2)凝血功能異常，有出血傾向者；(3)伴遠處轉移的患者；(4)接受過VEGFR抑制劑者。患者均知情同意，本研究經醫院倫理委員會審查通過。兩組患者的性別、年齡、體質量指數(BMI)、發病部位等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法 對照組：給予IMRT，總劑量60 Gy(30次)。觀察組：給予IMRT，總劑量同對照組。從放療的第1天午餐后30 min 口服阿帕替尼片(恒瑞醫藥，國藥準字H20140103)500 mg，1 次/天，至少服用4周。放療操作：所有患者均采用熱塑體膜固定。患者取仰臥位，雙手抱肘置于前額，在治療體位下進行CT定位掃描，呼氣位，掃描范圍自膈頂上2 cm至第4椎體下緣。掃描層厚為0.5 厘米/層。將定位圖像輸送到Pinnacle9.6計劃系統進行圖像重建，由醫師勾畫靶區和重要器官如肝、十二指腸、小腸、腎臟、胃和脊髓。采用共面照射和多葉光欄技術，盡量避開十二指腸、小腸、腎臟、胃等重要臟器。采用劑量體積直方圖、云圖等確定最佳的治療計劃，90%的等劑量曲線包繞計劃靶區(PTV)，采用醫科達直線加速器6MV-X 線照射，2 Gy/fx，5瓦特/次，計劃總劑量為60 Gy(30次)。直徑較大腫瘤首先給予40 Gy/20 fx，復查后再采用縮野推量放療至60 Gy。

1.3觀察指標 (1)采用全自動電化學發光免疫分析儀于檢測兩組患者治療前及治療后4周血清糖類抗原(CA)19-9水平。(2)采用流式細胞儀檢測兩組患者治療前及治療后4周的CD3+、CD4+、CD8+等免疫功能指標水平變化情況。(3)比較兩組患者的療效。(4)比較兩組患者的不良反應發生情況。

1.4判定標準

1.4.1療效評價 治療后4周對患者進行X線、增強CT和(或)MRI檢查。由同一位影像科醫師根據實體瘤療效反應的評價標準(RECIST)進行判斷，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)。有效率=(CR例數+PR例數)/總例數×100%，疾病控制率=(CR例數+PR例數+SD例數)/總例數×100%。

1.4.2不良反應評價 根據美國國立癌癥研究所的抗癌藥物不良反應判斷標準(CTCAE)V3.0[8]對不良反應進行評價。

2 結 果

2.1兩組患者的療效比較 觀察組的有效率略高于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組的疾病控制率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者的療效比較

2.2兩組患者治療前后血清CA19-9水平比較 治療前兩組患者的血清CA19-9水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后4周兩組患者CA19-9水平下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清CA19-9水平比較

2.3兩組患者的免疫功能比較 治療后4周觀察組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前明顯上升，而CD8+水平明顯下降，差異均有統計學意義(P<0.05)；對照組的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平略有上升，但明顯低于觀察組(P<0.05)，CD8+水平略有下降，但明顯高于觀察組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者的免疫功能比較

2.4兩組患者的不良反應發生情況比較 兩組患者白細胞減少、血小板減少、惡性嘔吐、高血壓、蛋白尿等不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者的不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

胰腺癌是消化系統常見腫瘤，惡性程度高，無法手術切除的局部晚期胰腺癌患者人數約占初診患者的1/3，中位生存期僅為9個月[9]。胰腺癌對一線化療藥物并不十分敏感，因此放療是大多數進展期胰腺癌患者的主要治療手段[10]。隨著人們對腫瘤發生、發展和轉移過程中分子生物學、分子病理學研究的深入，分子靶向治療逐漸成為繼手術、化療、放療后的一種新的治療手段[11]。晚期腫瘤患者對阿帕替尼的耐受性良好，阿帕替尼聯合放療治療晚期肺癌、胃癌的研究均已展開[12-13]。目前，國內外較少開展阿帕替尼聯合IMRT治療局部晚期胰腺癌的研究。對于發病率高、惡性程度高、進展快、預后差的胰腺癌，單靠任何一種治療手段均不能取得滿意的效果，多種治療手段的聯合應用是治療發展的必然趨勢。

本研究發現，阿帕替尼聯合IMRT可明顯改善患者的疾病控制率(P<0.05)。這說明阿帕替尼聯合IMRT可使局部晚期胰腺癌患者獲益。IMRT減少了放射性不良反應的發生，故近年來逐漸應用于局部晚期胰腺癌的治療[14]。但在實際應用中，IMRT治療的患者存在腹痛癥狀明顯、飲食差等問題，故其最大劑量仍未達成共識。阿帕替尼可抑制VEGFR酪氨酸激酶活性，阻斷VEGF結合后的信號傳導，導致腫瘤血管生成抑制，從而增強胰腺癌對高劑量放療的敏感性，故觀察組的疾病控制率更佳[15]。此外，筆者也觀察到對照組的有效率略低于觀察組，但差異無統計學意義(P>0.05)，這可能與樣本量較少有關。

CA19-9是一種酸性糖蛋白，其水平變化遠早于影像學結果與臨床癥狀，故早在1979年就已被研究用于胰腺癌的診斷。既往研究證實，血清CA19-9水平的高低是患者的重要預后因素[16]。本研究發現，治療后4周，兩組患者的CA19-9水平均下降，且觀察組明顯低于對照組，證實帕替尼聯合IMRT能有改善患者血清CA19-9水平，對局部晚期胰腺癌患者的預后可能具有積極促進作用。此外，本研究也探討了患者免疫功能的變化，結果發現，治療后4周，兩組患者的免疫功能均有所改善，且阿帕替尼聯合IMRT治療的患者免疫功能更強。阿帕替尼的抗腫瘤血管生成作用能夠改善腫瘤微環境，特別是T淋巴細胞的比例和功能，從而改善患者的免疫功能[17]。

最后，本研究關注并分析了阿帕替尼聯合IMRT的安全性，結果證實兩組患者的血液學毒性相似，但觀察組的高血壓、蛋白尿和手足皮膚反應發生率稍高，這主要與阿帕替尼的抗血管生成作用有關[18]。研究過程中未出現新的不良反應，證實阿帕替尼聯合IMRT治療局部晚期胰腺癌患者不會增加不良反應的發生風險，安全可靠。

綜上所述，阿帕替尼聯合IMRT治療局部晚期胰腺癌患者可改善患者免疫功能，提升療效，且安全可靠，值得進一步探討、研究。