支氣管哮喘急性發(fā)作期患者血清CCR7水平與肺功能損傷加重的關(guān)系*

李同林,秦 克,劉 藺

三六三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川成都 610000

β2受體激動劑是支氣管哮喘(BA)急性發(fā)作期患者治療的首選藥物，但有研究指出，BA急性發(fā)作期患者經(jīng)β2受體激動劑治療后仍伴有低氧血癥，肺功能恢復(fù)效果往往達不到預(yù)期，甚至出現(xiàn)肺功能損傷加重情況[1]。因此，早期準確預(yù)測BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷程度加重風險并盡早干預(yù)尤為必要。CC趨化因子受體7(CCR7)是趨化因子CC家族重要成員之一，目前已被諸多研究證實其能夠與多種趨化因子結(jié)合，進而使細胞隨趨化因子的水平增加向趨化因子的起源地轉(zhuǎn)移[2-3]。相關(guān)報道顯示，CCR7可與機體氣道平滑肌細胞內(nèi)的CC家族趨化因子配體19(CCL19)結(jié)合，進而使肺癌患者氣道平滑肌大量增殖，不利于肺部組織的通氣、換氣[4]。由此推測，CCR7異常表達可能參與了BA患者肺功能損傷的發(fā)生、發(fā)展，但機制尚不清楚，相關(guān)研究也較少，特別是針對BA急性發(fā)作期患者經(jīng)β2受體激動劑治療的報道更不多見。本研究主要觀察BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷情況及肺功能損傷加重可能的因素，重點分析血清CCR7水平與患者肺功能損傷加重的關(guān)系，以指導(dǎo)對該病的早期預(yù)測及干預(yù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本次研究內(nèi)容經(jīng)本院倫理委員會批準同意實施，選取2019年1月至2020年1月于本院接受治療的91例BA急性發(fā)作期患者，患者及家屬均知曉研究內(nèi)容，簽署知情同意書。91例BA急性發(fā)作期患者中男49例，女42例；年齡42～73歲，平均(59.03±3.24)歲；合并癥：高血壓43例，糖尿病41例，高脂血癥43例。(1)納入標準：①BA符合《支氣管哮喘基層診療指南(實踐版·2018)》[5]中的相關(guān)診斷標準；②急性發(fā)作。(2)排除標準：①合并重要臟器功能不全；②合并惡性腫瘤；③合并嚴重傳染性疾病；④合并免疫系統(tǒng)疾病。

1.2方法

1.2.1治療方法 指導(dǎo)患者戒煙，并給予患者β2受體激動劑治療。

1.2.2肺功能損傷評估與分組方法 分別于患者接受治療3 d后，使用肺功能檢測儀(德國耶格，MasterScreen型)檢測入選者第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)，并計算FEV1/FVC及FEV1測定值(FEV1%)。參照相關(guān)標準[6]評估患者治療后肺功能損傷程度，肺功能輕度下降：FEV1/FVC<70%，F(xiàn)EV1%≥80%；中度下降：FEV1/FVC<70%，30%≤FEV1%<80%；重度下降：FEV1/FVC<70%，F(xiàn)EV1%<30%，將肺功能中、重度下降的患者納入中、重度損傷組，剩余患者納入輕度損傷組。

1.2.3一般資料收集方法 采用本院自制一般資料調(diào)查表調(diào)查兩組患者的一般資料，Cronbach′s α系數(shù)為0.86，重測效度為0.88，內(nèi)容包括年齡、性別、發(fā)病至接受治療時間、合并癥(高血壓、糖尿病、高脂血癥)、吸煙史、糖皮質(zhì)激素用藥史、抗膽堿藥用藥史、茶堿類藥物用藥史、抗菌藥物使用次數(shù)。

1.2.4實驗室指標檢測方法 (1)二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓(PaO2)：分別于治療前采集患者股動脈血4 mL，運用血氣分析儀(雷度米特醫(yī)療設(shè)備有限公司，ABL90型)檢測。(2)白細胞介素(IL)-17：在患者于本院接受治療當天早晨抽取空腹狀態(tài)下外周肘靜脈血5 mL，使用TD5A自動脫蓋離心機(長沙英泰儀器有限公司)離心，以3 000 r/min的速度離心10 min后取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測,試劑盒購于上海康朗生物公司。(3)CCR7：在患者于本院接受治療當天早晨抽取空腹狀態(tài)下外周肘靜脈血5 mL，使用流式細胞檢測儀(上海三崴醫(yī)療設(shè)備有限公司，BriCyte E6型)檢測。

2 結(jié) 果

2.1肺功能損傷發(fā)生情況 全部91例BA急性發(fā)作期患者，肺功能中、重度損傷的有16例，發(fā)生率為17.58%(16/91)。

2.2中、重度損傷組與輕度損傷組一般資料比較 兩組年齡、性別、發(fā)病至接受治療時間、合并癥、吸煙史、糖皮質(zhì)激素用藥史等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 一般資料在中、重度損傷組與輕度損傷組間比較[n(%)或

2.3中、重度損傷組與輕度損傷組實驗室指標比較 中、重度損傷組血清IL-17、CCR7水平高于輕度損傷組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組PaO2、PaCO2比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 實驗室指標在中、重度損傷組與輕度損傷組間比較

2.4影響B(tài)A急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的Logistic回歸分析結(jié)果 將BA急性發(fā)作期患者血清IL-17、CCR7水平分別作為自變量，肺功能損傷程度作為因變量(1=中、重度損傷，0=輕度損傷)，經(jīng)二元Logistic回歸分析后，將2.2、2.3中P值放寬至<0.1，將符合條件的因素同時納入自變量，多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清IL-17、CCR7水平過表達可能是BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的影響因素(OR>1，P<0.05)。見表3。

表3 影響B(tài)A急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的Logistic回歸分析結(jié)果

2.5IL-17、CCR7水平預(yù)測BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重風險的效能分析 將BA急性發(fā)作期患者血清IL-17、CCR7水平分別作為檢驗變量，肺功能損傷程度作為狀態(tài)變量(1=中、重度損傷，0=輕度損傷)，繪制ROC曲線(圖1)。結(jié)果顯示，血清IL-17、CCR7水平預(yù)測BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的AUC均>0.80，預(yù)測價值較理想。各指標對應(yīng)的cut-off值、特異度、靈敏度及約登指數(shù)見表4。

圖1 IL-17、CCR7水平預(yù)測BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重風險的ROC曲線

表4 IL-17、CCR7水平預(yù)測BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重風險的效能分析

3 討 論

作為呼吸系統(tǒng)常見疾病，BA急性發(fā)作可導(dǎo)致患者無法進行氣體交換，引發(fā)多種生理功能紊亂及代謝紊亂，對患者的生命安全造成嚴重威脅[7]。β2受體激動劑是治療BA急性發(fā)作的常用手段，能夠顯著改善患者血流動力學(xué)及血氣指標，減少并發(fā)癥的發(fā)生[8]。但有研究指出，BA急性發(fā)作期患者經(jīng)治療后仍有部分出現(xiàn)肺部彈性回縮力下降的情況，導(dǎo)致肺功能損傷加重[9]。

相較于其他呼吸系統(tǒng)疾病，BA急性發(fā)作期患者的肺功能較差，且肺換氣功能受損嚴重，進而導(dǎo)致肺功能損傷逐漸加重[10]。本研究納入的91例BA急性發(fā)作期患者中，肺功能中、重度損傷的有16例，發(fā)生率為17.58%，表明BA急性發(fā)作期患者有一定肺功能損傷加重的風險，故分析BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的影響因素及可能的風險預(yù)測因子，對指導(dǎo)治療、改善預(yù)后意義重大。相關(guān)研究證實，IL是白細胞或免疫細胞間相互作用的淋巴因子，已被證實能夠與血細胞生長因子相互協(xié)調(diào)，相互作用，共同參與免疫功能調(diào)節(jié)[11-12]。故推測IL-17可能參與了BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷的發(fā)生與發(fā)展，且該推論也在本研究中被證實。但需要注意的是，IL-17可能受患者其他基礎(chǔ)性疾病或所用藥物的影響，對檢測結(jié)果產(chǎn)生干擾，影響研究的可靠性，單獨依靠上述因子來評估肺功能損傷局限性大。

趨化因子是一類由細胞分泌的小細胞因子或信號蛋白，能夠誘導(dǎo)鄰近反應(yīng)細胞發(fā)生定向趨化[13-14]。同時，趨化因子可通過免疫反應(yīng)參與機體的防御機制，可顯著促進病變部位炎癥細胞聚集，進而促進炎性反應(yīng)及其他疾病的發(fā)生、發(fā)展[15-16]。CCR7主要由淋巴管內(nèi)皮細胞分泌，是一種G蛋白偶聯(lián)受體，已被研究證實為炎癥細胞募集及遷移過程中的關(guān)鍵因子之一[17]，故推測CCR7異常表達可加重BA急性發(fā)作期患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)程度，進一步加重患者肺功能受損程度。本研究對比結(jié)果顯示，中、重度損傷組血清CCR7水平高于輕度損傷組，初步推測CCR7異常表達與BA急性發(fā)作期患者肺功損傷加重密切相關(guān)。究其原因：CCR7與特異性配體結(jié)合后使大量炎癥因子向氣道移動，進而導(dǎo)致氣道內(nèi)產(chǎn)生大量的細胞因子，增加黏液細胞水平，最終引發(fā)氣道高反應(yīng)性、肺纖維化，不利于肺功能恢復(fù)[18-19]。此外，CCR7可上調(diào)細胞外信號，對激酶-1/2具有調(diào)節(jié)作用，進而使肺成纖維細胞產(chǎn)生大量膠原蛋白，引發(fā)氣道重構(gòu)[20-21]。而氣道重構(gòu)是肺通氣和(或)換氣功能嚴重障礙的主要病理特征之一，可增加哮喘患者氣道阻塞風險，減少患者肺部彈性回縮力，加重氣流受限程度，不利于預(yù)后，繼而加重肺功能損傷[22-23]。為了進一步明確CCR7異常表達與BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的關(guān)系，本研究經(jīng)二元與多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清CCR7水平過表達是BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的影響因素；最后繪制ROC曲線結(jié)果顯示，血清CCR7水平預(yù)測BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重的AUC>0.80，在CCR7的cut-off值取67.324 ng/L時，預(yù)測價值較理想。上述結(jié)果證實，血清CCR7水平與BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重有關(guān)，可作為BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷的風險預(yù)測指標。

綜上所述，BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷加重可能與血清CCR7過表達有關(guān)，臨床可考慮通過檢測患者血清CCR7水平來預(yù)測BA急性發(fā)作期患者肺功能損傷程度加重風險，以指導(dǎo)早期干預(yù)，改善患者預(yù)后。但值得注意的是，本研究仍存在不足之處：本研究主要對接受β2受體激動劑治療的BA急性發(fā)作期患者進行研究，仍需要在未來進一步開展大樣本、長時間的研究加以驗證。

志謝：西南醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院李敏老師在統(tǒng)計學(xué)分析中提供的諸多幫助。