表現(xiàn)為多發(fā)性腦梗死的伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病1例報告

王乾成，丁曉寧，史樹貴，雷 雨

(重慶北部寬仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 401147)

患者，女，44歲，因“突發(fā)左側(cè)肢體無力1天”于2019年1月15日入院。患者1天前無明顯誘因突發(fā)左側(cè)肢體無力，活動不靈活，左上肢持物費(fèi)力，行走時左下肢拖拽。既往無高血壓病、糖尿病病史，無煙酒嗜好。12年前因吐詞不清、右上肢無力外院住院治療，診斷為“多發(fā)性腦梗死”，行全腦血管造影術(shù)、心臟彩超、頸部動脈彩超等未見明顯異常，經(jīng)抗血小板等治療后患者右上肢無力癥狀緩解，遺留有構(gòu)音障礙，出院3月后自行停藥。家族史：患者父親死于卒中，具體情況不詳。入院神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查：神志清楚，輕度構(gòu)音障礙，高級皮層功能正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，眼球各項運(yùn)動不受限，無眼震，面部痛覺對稱存在，鼻唇溝對稱，懸雍垂居中，咽反射存在，伸舌居中，右側(cè)肢體肌力5級，左側(cè)肢體肌力4級，四肢肌張力正常，右側(cè)肢體指鼻、跟膝脛試驗穩(wěn)準(zhǔn)，四肢深淺感覺正常，四肢腱反射對稱引出，左側(cè)巴賓斯基征陽性，腦膜刺激征陰性。入院后完善輔助檢查：血常規(guī)、凝血功能、肝腎功、心肌酶譜、血脂、甲狀腺功能、自身免疫抗體結(jié)果均正常。認(rèn)知功能檢查：簡易精神狀態(tài)檢查評分27分，蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分24分。心臟彩超、頸動脈彩超及動態(tài)心電圖均正常，動態(tài)血壓收縮壓82～131 mmHg，平均值117 mmHg；舒張壓47～88 mmHg，平均值69 mmHg。頭頸部CT血管成像未見明顯異常。TCD發(fā)泡實(shí)驗陰性。頭顱磁共振液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列像(FLAIR)示雙側(cè)側(cè)腦室旁及半卵圓中心白質(zhì)高信號，左側(cè)側(cè)腦室旁低信號病灶，以及雙側(cè)顳極白質(zhì)高信號(圖1a～c)。頭顱磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)示雙側(cè)側(cè)腦室旁DWI高信號病灶，表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)降低(圖1d～g)。

圖1 CADASIL患者頭顱磁共振成像 a：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列像示雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)高信號，左側(cè)側(cè)腦室旁低信號病灶；b：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列像示雙側(cè)半卵圓中心白質(zhì)高信號；c：液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列像示雙側(cè)顳極白質(zhì)高信號；d：彌散加權(quán)成像示右側(cè)側(cè)腦室旁多個高信號病灶；e：彌散加權(quán)成像示左側(cè)側(cè)腦室旁高信號病灶；f：表觀彌散系數(shù)示右側(cè)側(cè)腦室旁多個低信號病灶；g：表觀彌散系數(shù)示左側(cè)側(cè)腦室旁低信號病灶

皮膚活檢電鏡下見小動脈血管壁部分平滑肌表面顆粒樣嗜鋨物質(zhì)(Granular osmiophilic material，GOM)沉積(圖2)。知情同意的前提下，對患者NOTCH3基因進(jìn)行測序，發(fā)現(xiàn)NOTCH3基因6號外顯子存在突變，c.994C>T(p.Arg332Cys)為錯義突變，該變異導(dǎo)致NOTCH3蛋白第8個EGFr區(qū)的半胱氨酸殘基由偶數(shù)變成奇數(shù)，為已知致病性突變[1]。患者明確診斷為伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)，給予阿司匹林抗血小板，出院后3個月隨訪改良Rankin評分1分。

圖2 CADASIL患者皮膚活檢電鏡下見小動脈血管壁部分平滑肌表面顆粒樣嗜鋨物質(zhì)沉積(箭頭示GOM)。

討論CADASIL是一種由NOTCH3基因突變導(dǎo)致的常見的單基因遺傳性腦小血管病[2]。主要臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性缺血性事件，認(rèn)知功能障礙，偏頭痛和情緒障礙。頭顱MRI典型的影像學(xué)表現(xiàn)為廣泛的腦白質(zhì)高信號和皮層下腔隙性梗死，以及顳極和外囊高信號病灶。顳極白質(zhì)高信號是CADASIL患者的特征性影像學(xué)表現(xiàn)，對疾病的診斷具有很高的敏感性和特異性[3]。CADASIL患者的特征性病理改變?yōu)殡婄R下小動脈平滑肌表面出現(xiàn)GOM沉積，而基因檢測發(fā)現(xiàn)NOTCH3基因中編碼表皮生長因子重復(fù)序列(epidermal growth factor-like repeat，EGFr)區(qū)的半胱氨酸改變是診斷CADASIL的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。

以多發(fā)性腦梗死為主要表現(xiàn)的CADASIL病例較為罕見，國外僅有少量文獻(xiàn)報道，目前國內(nèi)未見相關(guān)報道。本文報告了1例表現(xiàn)為多發(fā)性腦梗死的具有p.Arg332Cys錯義突變的CADASIL患者。Arg332Cys突變患者的最常見臨床癥狀為缺血性卒中(83.3%)，且影像學(xué)上具有顳極高信號者占60%[4]。而顳極白質(zhì)高信號被認(rèn)為是CADASIL的特征性影像學(xué)標(biāo)志物，對診斷具有重要的價值[3]。該患者的主要臨床表現(xiàn)為缺血性卒中，且存在特征性的顳極白質(zhì)高信號，經(jīng)腹部皮膚病理檢查及NOTCH3基因檢測，患者確診為CADASIL。

通常情況下，雙側(cè)半球受累的多發(fā)性腦梗死病因常常歸于栓塞機(jī)制，盡管栓塞所致的腦梗死更易累及皮層。然而，先前的兩項研究已經(jīng)證實(shí)腦小血管病是皮層下多發(fā)性腦梗死的少見病因[5，6]。到目前為止，有少量CADASIL患者出現(xiàn)多發(fā)性腦梗死的個案報道。而大部分出現(xiàn)多發(fā)性腦梗死的CADASIL患者都被觀察到發(fā)病時可能處于低血壓或低血容量狀態(tài)，而CADASIL患者腦血流自我調(diào)節(jié)功能受損被認(rèn)為是在血壓降低時出現(xiàn)多發(fā)腦缺血的可能病因和觸發(fā)因素[7～9]。因此，在歐洲神經(jīng)病學(xué)會近期更新的腦小血管病共識中，建議CADASIL患者在手術(shù)麻醉過程中應(yīng)保持血流動力學(xué)穩(wěn)定，避免低血壓[10]。本例患者雖然病史中沒有明確低血壓狀態(tài)的經(jīng)歷，但24小時動態(tài)血壓提示收縮壓和舒張壓最小值均超過正常下限，推測患者發(fā)病時可能存在的輕微血流動力學(xué)波動是此次發(fā)生皮層下多發(fā)性腦梗死的誘因。

該病例提示多發(fā)性腦梗死為CADASIL的少見臨床表現(xiàn)，當(dāng)在臨床診療中遇到急性多發(fā)性腦梗死時，CADASIL應(yīng)被考慮在鑒別診斷中。