糖尿病足多重耐藥菌感染的分布及耐藥性的危險因素分析

徐 斌，李陽陽

(1.河南省榮軍醫院藥劑科，河南 新鄉 453000；2.新鄉醫學院第一附屬醫院心血管外科，河南 衛輝 453100)

糖尿病足是糖尿病最嚴重和治療費用最高的慢性并發癥之一，重者可以導致截肢和死亡[1]。據報道[2]我國糖尿病足平均患病率為4.1%，糖尿病患者截肢率為27.3%。糖尿病足患者多合并周圍神經病變、下肢血管病變，導致皮膚局部組織缺血缺氧，從而引起潰瘍的發生。糖尿病足潰瘍主要以神經缺血性為主，其中40%～80%的潰瘍合并不同程度的感染[3]。糖尿病足感染多因血糖控制不佳、皮膚潰瘍、微循環障礙，抗菌藥物到達感染部位的效果欠佳。隨著臨床上廣譜抗菌藥物的應用、患者院外抗菌藥物的不合理使用，病原菌的分布及構成比也發生了變化，其耐藥性也在逐漸上升。為探討糖尿病足感染患者多重耐藥菌分布特點及危險因素，為臨床經驗性選擇抗菌藥物提供有力依據，以期提高本類疾病感染的治愈率、降低患者截肢率、減輕患者經濟負擔，改善患者預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017 年1 月至2020 年11 月河南省榮軍醫院收治的糖尿病足感染且分泌物培養陽性患者69 例，納入標準：符合國際糖尿病足工作組制定的《糖尿病足感染診斷與治療指南(2019 版)》中糖尿病足感染診斷標準[4]，且分泌物培養陽性。排除標準：①長期使用糖皮質激素或免疫抑制劑的患者；②糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲綜合征、低血糖昏迷等糖尿病急性并發癥患者；③合并嚴重心腦血管疾病、肝腎功能衰竭、惡性腫瘤、結核病等慢性消耗性疾病患者。

1.2 方法多重耐藥菌判定標準[5]：一種微生物同時對三類或三類以上抗菌藥物出現耐藥，則可認定為多重耐藥菌。查閱所納入患者的病歷資料，收集各項臨床資料，包括性別、年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白、血壓、血脂、足部傷口標本的病原菌檢測結果、抗菌藥物的使用情況、是否有神經及大血管病變、是否合并其他糖尿病慢性并發癥(糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變)、足部潰瘍的數量、同一潰瘍面的住院次數、是否有骨髓炎、是否有神經缺血性傷口、是否有低蛋白血癥。資料收集完畢后，對所有資料進行匯總、錄入并建立數據庫，分析糖尿病足感染且分泌物陽性患者出現MDROs感染的危險因素。

1.3 統計學方法采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的數據，計量資料以均數±標準差表示，比較采用t檢驗；不符合正態分布的數據，使用M(Q1，Q3)進行統計描述，組間比較采用非參數檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；對MDROs感染的相關危險因素進行Logistic多因素回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 糖尿病足感染且分泌物陽性兩組患者臨床資料比較糖尿病足感染且分泌物培養陽性患者69 例，其中男50例，女19 例，年齡35～90 歲[(66.03±12.56) 歲]，糖尿病病程1～40 年[(12.27±9.09) 年]。多重耐藥菌(MDROs)組感染39 例(56.52%)，敏感菌組感染30 例(43.48%)，兩組患者在性別、年齡、糖尿病病程等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 糖尿病足感染且分泌物陽性患者MDROs檢出率及分布MDROs組共分離出39 株MDROs，依次為金黃色葡萄球菌18株(46.15%)、腸桿菌科12株(30.77%)、銅綠假單胞菌3株(7.69%)、表皮葡萄球菌3株(7.69%)、不動桿菌屬2株(5.13%)、鏈球菌屬1株(2.56%)。

2.3 主要MDROs對抗菌藥物的耐藥率藥敏結果顯示，革蘭氏陽性菌以金黃色葡萄球菌為主，對青霉素G、克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、克林霉素等耐藥嚴重，對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧等較為敏感。革蘭氏陰性菌以腸桿菌科為主，對氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢曲松耐藥嚴重，對替卡西林/棒酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢吡肟等較敏感，見表2。

表2 糖尿病足感染且分泌物陽性患者主要MDROs對抗菌藥物的耐藥率

2.4 MDROs組與敏感菌組相關因素比較與敏感菌組比較，MDROs組高膽固醇(>5.2 mmol/L)、既往抗菌藥物暴露史(入院前6 個月內)、同一潰瘍面住院>2 次/年、神經缺血性傷口例數均較高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 糖尿病足感染且分泌物陽性患者發生MDROs感染情況比較 [n(%)]

2.5 糖尿病足感染且分泌物陽性患者MDROs感染的多因素Logistic回歸分析多因素Logistic回歸分析結果顯示，高膽固醇血癥、既往抗菌藥物暴露史、同一潰瘍面住院>2 次/年、神經缺血性傷口是引起患者發生MDROs感染的獨立危險因素(P<0.05)，見表4。

表4 糖尿病足感染且分泌物陽性患者發生MDROs感染多因素Logistic回歸分析

3 討論

3.1 糖尿病足感染且分泌物陽性患者MDROs分布特點及耐藥性分析糖尿病足是指糖尿病患者踝關節以下的皮膚及其深層組織破壞，常合并感染和(或)下肢不同程度的動脈閉塞癥，嚴重者累及肌肉和骨組織[6]。糖尿病患者中約有6.3%伴有足部病變[7]。糖尿病足患者多存在免疫力降低，皮膚軟組織破壞，病原菌易定植于病變組織引發感染，相關研究顯示，感染時導致糖尿病足患者足部壞疽、病情惡化的重要危險因素，積極防治感染對改善患者預后具有重要意義[8]。糖尿病足感染患者中，截肢已成為最嚴重的不良預后之一。一項大型前瞻性研究對糖尿病足潰瘍感染患者一年后的隨訪中報道，潰瘍僅治愈了46%，有10%再次復發，有17%下肢截肢，有6%下肢血運重建，有15%死亡[9]。隨著抗菌藥物的廣泛應用，臨床上細菌耐藥性也愈來愈嚴重。本研究結果顯示，糖尿病足感染且分泌陽性患者分布情況為MDROs感染陽性者39 例，分離出病原菌39 株，其中革蘭氏陽性菌占比56.40%，革蘭氏陰性菌占比43.60%。藥敏結果顯示，革蘭氏陽性菌以金黃色葡萄球菌為主，與文獻報道相符[3，10，11]，對青霉素G、克拉霉素、阿奇霉素、紅霉素、克林霉素等耐藥嚴重，對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧等較為敏感。革蘭氏陰性菌以腸桿菌科為主，與文獻報道有一定差異，主要原因為近年來廣譜抗菌藥物特別是第三代頭孢菌素的廣泛應用，第三代頭孢菌素的抗菌譜主要針對G-菌，此種選擇性壓力導致產超廣譜β-內酰胺酶 (ESBLs) 腸桿菌比例不斷攀升[12，13]；對氨芐西林、頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢曲松耐藥嚴重，對替卡西林/棒酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢吡肟等較敏感。

3.2 糖尿病足感染且分泌物陽性患者MDROs危險因素分析多因素Logistic回歸分析結果顯示，高膽固醇、既往抗菌藥物暴露史、同一潰瘍面住院>2 次/年、神經缺血性傷口是引起患者發生MDROs感染的獨立危險因素(P<0.05)。既往抗菌藥物暴露史、同一潰瘍面住院>2 次/年、神經缺血性傷口與文獻報道[14]一致，高膽固醇血癥與文獻報道有一定差異，是本研究新的獨立危險因素，原因在于此類報道較少，研究內容未納入膽固醇所致，為以后的研究提供了新的思路。膽固醇不僅可促進動脈粥樣斑塊形成，還可促進動脈鈣化。當動脈粥樣硬化累及下肢動脈時，可致動脈狹窄或閉塞形成下肢動脈閉塞[15]。膽固醇是糖尿病患者足部病變加重的獨立危險因素，對血脂紊亂糖尿病足患者的疾病變化可能起到早期預警作用[16]。因此在糖尿病足早期及時對血脂進行干預，以減少足部MDROs感染的發生。糖尿病足感染患者，由于部分患者用藥依從性較差，院外長期不規范使用抗菌藥物，抗菌藥物治療時間過長不僅增加成本及藥物不良反應，而且增加耐藥風險，誘導耐藥基因的突變，從而加速細菌耐藥性的產生；治療時間過短又可能增加感染復發概率。把握足部感染患者抗菌藥物治療的最佳療程和最佳停藥時機至關重要[17]。因此，合理使用抗菌藥物至關重要，不僅僅局限在臨床治療的過程，而應在抗菌藥物使用的整個過程當中得到規范，提高臨床重視度、患者用藥依從性，以期減少多重耐藥菌的產生。糖尿病潰瘍多發生于足部，是由于骨骼結構變化引起的受力不均、周圍神經病變、缺血以及感染等因素共同作用導致的足部難愈性創面，潰瘍可深達肌肉及骨骼，嚴重者可導致壞疽[18]。長期高糖環境的刺激導致細胞功能發生改變，從而影響創面愈合，形成慢性潰瘍[19]。同一潰瘍面反復住院的患者，由于出現反復感染、傷口清創等操作，會增加潰瘍交叉感染的可能性，同一潰瘍面經抗菌治療后可能會有部分耐藥菌產生，交叉感染后會助長耐藥菌的生長[20]。因此，加強無菌操作、嚴格落實MDROs患者隔離措施，減少交叉感染的發生。神經缺血性傷口是指微循環障礙導致局部組織缺血缺氧、神經病變、軟組織出現潰爛[10]。由于局部血液循環差，抗菌藥物在傷口處難以形成有效的抗菌濃度，影響臨床治療效果，也增加MDROs產生的概率[21]。抗生素聯合骨水泥注射治療可以為糖尿病足臨床治療提供一種新思路[22]。有報道稱，抗生素骨水泥主要指抗生素藥物和骨水泥融合體，可發揮良好抗感染功能，并且機械強度高，局部缺血不會影響到治療效果[23]。

綜上所述，針對糖尿病足感染患者，可參考研究結果經驗性使用抗菌藥物，然后根據藥敏結果選擇敏感、窄譜、足療程的抗菌藥物，院外治療應注重患者用藥依從性。除了合理選用抗菌藥物，還應采取綜合治療，局創面給予清創、手術、足部知識健康教育等相關措施[24]。臨床可根據多因素研究結果，早期識別和及時有效進行糖尿病足的危險因素干預，以提高臨床療效。