多普勒超聲聯合糖鏈抗原125、糖鏈抗原19-9、附睪蛋白4檢測對上皮性卵巢癌的診斷價值研究

胡 健

(四川省攀枝花市中西醫結合醫院超聲科，四川 攀枝花 617000)

上皮性卵巢癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，由于腫瘤發病較為隱匿，多數患者確診時已是晚期。晚期患者5年生存率不高，僅為15%～25%，因此早期診斷十分重要[1，2]。卵巢組織深居盆腔內部，進行組織活檢對患者造成創傷較大，使得組織活檢在早期上皮性卵巢癌診斷中受到限制。無創、微創與實驗室血清學檢查已逐漸成為上皮性卵巢癌早期篩查與輔助診斷的重要手段[3]。糖鏈抗原125(carbohydrate antigen125，CA125)、糖鏈抗原19-9(carbohydrate antigen，CA19-9)及附睪蛋白4(epididymal protein 4，HE4)等腫瘤標志物是由腫瘤細胞合成分泌或機體異常產生的，在各種腫瘤診斷、治療及預后評估中發揮著重要作用[4]。但腫瘤標志物特異性、敏感性較差。因此為提高診斷效能，臨床多采用多種腫瘤標志物聯合診斷[5]。而目前有關影像學與腫瘤標志物聯合檢測診斷上皮性卵巢癌的研究報道較少見，且大多數研究存在一定地區差異，缺乏可靠依據[6]。本研究對患者進行多普勒超聲檢查，并檢測其血清CA125、CA19-9、HE4水平，旨在探討多普勒超聲聯合CA125、CA19-9、HE4檢測對上皮性卵巢癌的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年12月至2020年12月我院收治的卵巢腫瘤患者92例，納入標準：①均為原發腫瘤；②臨床資料完整，無殘缺或丟失；③未進行化療、放療等治療者；④無婦科手術史；排除標準：①合并心、肝、腎等重大臟器病變者；②合并其他部位惡性腫瘤；③中途退出研究者；④精神疾病患者。其中上皮性卵巢癌48例(惡性組)，年齡34～60歲[(42.71±8.15)歲]；病理類型：漿液性囊腺癌26例，黏液性囊腺癌22例；病理分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期9例，Ⅲ期11例，Ⅳ期9例。良性44例(良性組)，年齡35～61歲[(43.06±9.11)歲]；病理類型黏液性囊腺瘤8例、卵巢黃體囊腫7例、成熟畸胎瘤20例、漿液性囊腺瘤9例。良、惡性組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1彩色多普勒超聲 檢查儀器：德國GE彩色多普勒超聲儀，選用8 MHz的陰道探頭，排空膀胱。患者取膀胱截石位，超聲探頭常規消毒后套上避孕套，隨后輕柔緩慢置入陰道內進行多方位掃查，觀察腫瘤直徑、回聲、內部光點等，對超聲結果進行評分。惡性腫瘤超聲評分系統[7]如下：①0分：腫瘤體積<10 cm3，壁結構光整，厚度<3 mm，無隔結構。②1分：體積10～50 cm3，壁結構光整，厚度>3 mm；隔結構厚度>3 mm。③2分：體積50～200 cm3，壁結構突起，厚度<3 mm；隔厚度0.3～1 cm。④3分：體積200～500 cm3，壁結構突起，厚度≥3 mm；隔結構實質，厚度≥1 cm。⑤4分：體積>500 cm3，壁結構、隔結構實性為主。總分≥5分時為陽性，診斷為卵巢惡性腫瘤。

1.2.2腫瘤標志物檢測 清晨空腹抽取所有患者5 ml靜脈血，于4 ℃離心機進行離心，3 000 rpm/min 15 min后留取上層血清，立即送檢或-20 ℃低溫保存待檢。CA125、CA19-9水平采用電化學發光免疫法檢測，檢測儀器為羅氏電化學發光分析儀，試劑盒由羅氏公司提供。HE4水平采用酶聯免疫吸附法檢測，檢測儀器酶標儀Bioelisa ELX-800，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。具體操作方法嚴格按照說明書執行。陽性判定范圍：CA125>35 U/ml，CA19-9>35 U/ml，HE4>140 pmol/L。

1.3 觀察指標①對比良惡性組患者CA125、CA19-9、HE4水平及超聲評分。②分析不同病理分期上皮性卵巢癌患者CEA、CA19-9、CA242水平及超聲評分。③超聲結果由兩名或以上放射科診斷組高年資醫師采用雙盲法進行閱片，意見出現分歧時，通過協商決定最終結果。重點觀察惡性病灶大小、形態、回聲等征象。④分析多普勒超聲聯合腫瘤標志物CA125、CA19-9、HE4診斷上皮性卵巢癌的價值。

1.4 統計學方法本研究數據采用SPSS 22.0軟件進行統計分析。計量資料以平均數±標準差描述，組間比較采用t檢驗；采用ROC曲線分析多普勒超聲聯合腫瘤標志物CA125、CA19-9、HE4診斷上皮性卵巢癌的價值。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組CA125、CA19-9、HE4水平及超聲評分比較惡性組CA125、CA19-9、HE4水平及超聲評分均顯著高于良性組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組CA125、CA19-9、HE4水平及超聲評分比較

2.2 不同病理分期上皮性卵巢癌患者腫瘤標志物水平及超聲評分比較Ⅰ～Ⅱ期患者CA125、CA19-9、HE4水平及超聲評分均顯著低于Ⅲ～Ⅳ期患者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同病理分期上皮性卵巢癌患者腫瘤標志物水平及超聲評分比較

2.3 上皮性卵巢癌超聲征象①漿液性囊腺癌：卵巢可見無回聲區，呈圓形或橢圓形，內有散在浮動光點，輪廓線不規則，囊壁不規則增厚，有明顯的乳頭狀光團向囊內突起或侵犯囊壁外，部分伴有腹水。②黏液性囊腺癌：卵巢可見圓形或橢圓形無回聲區多為單側，以多房結構為主，間隔光帶多見，房腔大小不等，囊壁、囊腔內間隔光帶均不規則增厚，可見散在光點或光團，增厚囊壁可向周圍浸潤，腹腔、盆腔伴腹水無回聲暗區。

2.4 多普勒超聲聯合CA125、CA19-9、HE4診斷上皮性卵巢癌的價值ROC結果顯示，超聲、CA125、CA19-9及HE4單項檢測曲線下面積(AUC)分別為0.580、0.677、0.653、0.865，聯合檢測曲線下面積更大，為0.897。見表3及圖1。

表3 多普勒超聲聯合CA125、CA19-9、HE4診斷上皮性卵巢癌的價值

圖1 多普勒超聲聯合CA125、CA19-9、HE4診斷上皮性卵巢癌的ROC曲線圖

3 討論

全球每年卵巢癌患者約20萬，死亡人數高達12萬[8]。卵巢腫瘤種類繁多，且結構復雜，良性、惡性腫瘤在形態、超聲結果及腫瘤標志物結果上存在重疊現象，單一使用一種方法檢測漏診、誤診率較高[9]。腫瘤標志物是腫瘤組織自身分泌的應對腫瘤的一類物質，可反映腫瘤發生、發展情況，CA125、CA19-9及HE4是臨床上常用來診斷卵巢腫瘤的指標，但其單一檢測價值不高。Baert等[10]研究發現，聯合不同腫瘤標志物檢測可提高疾病的診斷準確率，但其作用有限。臨床上供選擇的卵巢惡性腫瘤標志物種類多，各自臨床價值說法不一，選擇合適的腫瘤標志物是目前研究熱點。近年來，隨著影像學技術的發展，超聲診斷的分辨率逐漸提高，彩色多普勒超聲可準確評估對卵巢病變組織的病理組織學特點，為疾病診斷提供簡便的方法[11，12]。

CA125是重要的卵巢癌相關抗原，是一種大分子多聚糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌組織和血清中，主要用于輔助診斷惡性漿液性卵巢癌、上皮性卵巢癌，但其對于透明細胞癌的檢出率則較低[13]。且CA125升高與腹水和腫瘤復發有關，早期升高比例較低，會出現漏診和誤診的情況。CA19-9是一類低聚糖的腫瘤相關抗原，臨床廣泛用于消化系統腫瘤的診斷[14]。CA19-9在卵巢惡性腫瘤患者血清中呈高表達，尤其是黏液性囊腺癌，從而彌補了CA125的不足。但在急慢性胰腺炎、膽囊炎及肺炎等疾病中CA19-9水平亦可上升[15，16]。Shin[17]等報道認為，與良性卵巢病變患者、正常女性相比，惡性病變患者HE4水平更高，在卵巢癌早期診斷中的敏感性較CA125更高，且血清中HE4水平變化與患者病情嚴重程度存在相關性。超聲檢查具有費用低、可重復性強及操作簡便等優勢，與組織病理學檢查相比，超聲屬于無創檢查，不會對患者造成創傷，并可清晰顯示腫瘤形態、回聲情況。本研究中，上皮性卵巢癌在超聲上多表現為囊性或囊實性腫塊，囊壁可見增厚，部分可見多房結構，房腔大小不等，伴有腹水無回聲區，與既往文獻報道相符[18]。同時本研究還發現，與卵巢良性腫瘤患者相比，上皮性卵巢癌患者CA125、CA19-9、HE4水平及超聲評分更高，且Ⅲ～Ⅳ期患者上述指標水平與評分均高于Ⅰ～Ⅱ期患者，Ahmed等[19]結果報道基本一致。說明CA125、CA19-9、HE4與超聲不僅可有效診斷卵巢惡性腫瘤，還可反映腫瘤發展程度。

目前，已有相關研究證實，聯合檢測血清中的腫瘤標志物可提高卵巢惡性腫瘤的診斷敏感性與特異性，但仍需進一步探討研究[20]。為避免診斷局限性，臨床多主張多種手段結合診斷以提高疾病診斷準確性。因此，本研究患者均進行超聲檢查及腫瘤標志物水平檢測，兩者聯合診斷取得了滿意診斷效果。ROC結果示，聯合超聲、CA125、CA19-9及HE4診斷的AUC明顯高于單項檢測，證實聯合多普勒超聲與腫瘤標志物可有效提高上皮性卵巢癌的診斷價值。然后，本研究樣本量少，尚未對比兩兩指標聯合診斷價值；且納入病例年齡范圍較廣，可能會對CA125、HE4表達造成影響，進而導致結果存在一定偏倚，故后續有待擴大樣本量進一步加以研究。

綜上所述，CA125、CA19-9及HE4在上皮性卵巢癌中呈高表達，推測可能與腫瘤發生、發展有關；上述因子聯合超聲檢查可提高疾病診斷效能，為臨床診治提供可靠指導意見。