索利那新聯合鹽酸坦索羅辛對女性非肌層浸潤膀胱癌術后膀胱灌注影響的對照研究

夏 川，楊 云，郭海軍

(四川護理職業學院附屬醫院，四川省第三人民醫院泌尿外科，四川 成都 610100)

膀胱癌(bladder cancer，BC)是我國發病率最高的泌尿系統腫瘤[1]。臨床上分為非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)。膀胱癌患者中75%～85%為NMIBC，經尿道膀胱腫瘤電切(TURBT)結合術后膀胱藥物灌注是目前所推薦的NMIBIC治療方法[2]，術后膀胱灌注不僅可殺死膀胱內殘留的腫瘤細胞，而且可控制或消除肉眼難以發現的原位癌及癌前病變，有助于降低膀胱癌術后復發和進展[3]。研究表明膀胱內藥物灌注的保持時間與膀胱癌復發具有相關性，化療藥物在膀胱灌注后至少需在膀胱內保留30分鐘以上[4]，TURBT術后膀胱創面和藥物灌注誘發的以膀胱過度活動癥(OAB)為主的下尿路癥狀對膀胱藥物灌注保持時間有較大影響，以往改善TURBT術后膀胱藥物灌注保持時間多強調膀胱灌注操作技巧和灌注前準備。本文聯合索利那新和鹽酸坦索羅辛用于女性非肌層浸潤膀胱癌患者，以評估其改善術后膀胱藥物灌注保持時間和下尿路癥狀的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2018年1月至2020年8月我院治療的40例NMIBC女性患者，納入標準：臨床和病理診斷NMIBC，并且影像學檢查未見上尿路腫瘤及轉移灶，單發或多發膀胱腫瘤，采用TURBT術式。排除標準：合并其他膀胱疾病或(和)尿道疾病者；不能采用TURBT手術方式或術中發生膀胱穿孔并發癥；術前膀胱過度活動癥評分(OABSS)≥5分；未能完成膀胱灌注療程及隨訪者；膀胱癌同時進行免疫治療；對索利那新或(和)鹽酸坦索羅辛藥物過敏。年齡50～81歲，其中單發腫瘤23例，多發腫瘤17例，按照TNM分期標準：T1期低級別11例，T1期高級別29例，所有病例由同組醫生實施TURBT術，術中肉眼觀察、術后病理檢查證實為非肌層浸潤尿路上皮癌。利用SPSS 22.0軟件，按1∶1比例確定分組，列出隨機分組序號和隨機數字，在接診患者滿足入組條件后隨機入組。將患者分為試驗組(索利那新組聯合鹽酸坦索羅辛治療)和對照組(鹽酸坦索羅辛治療)各20例，兩組年齡、腫瘤大小、腫瘤數量、病理分期、術前OABSS評分等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法在常規完成TURBT術后第一日開始藥物治療，試驗組口服索利那新[安斯泰來制藥(中國)有限公司，國藥準字J20140096]5mg，每日1次，鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊[安斯泰來制藥(中國)有限公司，國藥準字H20000681]0.2 mg，每日1次。對照組口服鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊0.2 mg，每日1次，用藥至術后6周。膀胱灌注藥物為吉西他濱(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20030105)1.4 g+50 ml 0.9%氯化鈉注射液，術后24小時完成即刻灌注，術后1周開始誘導灌注，每周1次，共6次，維持灌注每4周1次至1年。

1.3 觀察指標①膀胱藥物灌注保持時間；記錄術后24小時及1、2、3、4、5、6周膀胱藥物灌注保持時間。②OABSS評分：分別在術后1、2、3、4、5、6周進行OABSS評分。③不良反應：記錄用藥治療周期內頭暈、低血壓、心動過速、口干、便秘、尿潴留發生率。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用重復測量數據方差分析及LSD-t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組膀胱藥物灌注保持時間比較試驗組術后24小時和1～4周膀胱藥物灌注保持時間均高于對照組(P<0.05)，分別在術后2周和4周達到1小時和2小時的膀胱灌注維持時間，而對照組在術后3周和5周達到膀胱灌注藥物保持1小時和2小時，兩組術后5、6周時膀胱藥物灌注保持時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組膀胱藥物灌注保持時間比較 (min)

2.2 兩組膀胱灌注后OABSS評分比較兩組術前OABSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)，試驗組術后1～5周OABSS評分低于對照組(P<0.05)，兩組術后6周OABSS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組OABSS評分比較 (分)

2.3 兩組不良反應發生率比較兩組頭暈、低血壓、心動過速、口干、便秘、尿潴留等不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生率比較 [n(%)]

3 討論

TURBT術為NMIBC的常用手術方式，高臨床分期、多發腫瘤、低分化等為術后再次復發的獨立危險因素[5]，但術后膀胱藥物灌注是預防術后復發的重要措施[6]。吉西他濱具有全身吸收較少、血漿藥物濃度低和患者耐受性較好的特點，是一種臨床常用的膀胱灌注化療藥物[7]。在TURBT術后即刻灌注吉西化濱能降低血管內皮生長因子(VEGF)水平，有效預防術后復發，其不良反應發生率低于羥基喜樹堿等藥物[8，9]。膀胱化療藥物灌注的局部不良反應較全身反應更為常見[10]，女性膀胱癌患者術后膀胱手術創面刺激、術前并存糖尿病、高齡等多因素協同化療藥物引發下尿路癥狀，尤其以OAB為突出表現，降低術后膀胱灌注的依從性，影響膀胱癌的手術治療效果。除選擇較低不良反應的灌注化療藥物和優化灌注措施外，研究還發現索利那新能有效改善膀胱灌注引發的尿路刺激征[11]。為減少性別、腫瘤分期的影響，本研究設計了聯合索利那新和鹽酸坦索羅辛用于女性非肌層浸潤膀胱癌TURBT術后患者，選擇吉西他濱為灌注藥物，評估其改善膀胱藥物灌注的有效性和安全性。

通過本研究發現，索利那新聯合鹽酸坦索羅辛能有效改善術后吉西他濱膀胱藥物灌注保持時間。試驗組在術后24小時和1～4周的膀胱藥物灌注保持時間均優于對照組，分別在術后2周和4周達到1小時和2小時的膀胱灌注維持時間，而對照組在術后3周和5周達到膀胱灌注藥物保持1小時和2小時，兩組在術后4周內的膀胱藥物灌注保持時間差異有統計學意義，術后5、6周時兩組差異無統計學意義。盡管加強灌注前后的全程管理能改善膀胱灌注的滿意度和依從性，但需投入大量人力和優化流程設計[12]，本研究發現通過藥物的聯合應用同樣能明顯改善膀胱灌注效果。兩組OABSS術前評分無明顯差異，試驗組在術后1、2、3、4、5周各時間點能明顯降低OABSS評分，在術后6周時兩組OABSS評分無明顯差異，推測術后膀胱創面愈合時間在4周以上，手術創面刺激對OABSS評分有較大影響，聯合用藥能改善患者膀胱灌注后化學性膀胱炎的OAB癥狀，因而在術后6周創面愈合時兩組獲得無明顯差異的臨床效應。同時，聯合用藥的試驗組與單一用藥的對照組在用藥周期內不良反應率比較差異無統計學意義，聯合用藥的臨床安全性與單一用藥一致，在臨床獲益同時不增加不良反應發生率。

鹽酸坦索羅辛能高選擇性阻斷膀胱頸、后尿道平滑肌中α1受體，降低張力而有助于排尿，而且通過松弛膀胱逼尿肌提升膀胱容量和儲尿能力，常用于女性膀胱過度活動癥治療[13]。索利那新具有對M3受體的高選擇性，用藥后能改善膀胱順應性、逼尿無抑制收縮次數、膀胱初次排尿感、最大膀胱容量、最大尿流率等多項指標[14]。索利那新和鹽酸坦索羅辛由于作用途徑不同，聯合用藥后其改善儲尿期癥狀的臨床效應要優于單一用藥。由于女性患者通常不存在尿流梗阻因素，下尿路癥狀中的尿急、尿頻等OAB癥狀為影響膀胱化療藥物灌注保持時間的重要因素，本研究選擇術前OABSS評分小于5分的女性非肌層浸潤膀胱癌患者，以評價聯合用藥的臨床效果。以往研究發現索利那新能降低老年女性膀胱癌患者膀胱灌注后OABSS評分，提高了生活質量，但對可能影響膀胱灌注效果的膀胱灌注保持時間與索利那新之間的關系未做深入研究[15]，本研究發現聯合索利那新和鹽酸坦索羅辛除能改善膀胱灌注期間以OAB為主的下尿路癥狀外，也能快速達到吉西他濱灌注所需要的1小時到2小時的膀胱灌注保持時間，有助于術后按化療藥物要求完成膀胱灌注和預防腫瘤復發。由于未納入男性非肌層浸潤膀胱癌病例，聯合索利那新和鹽酸坦索羅辛在男性是否達到同樣研究結果，尚有待進一步研究。

綜上所述，聯合索利那新和鹽酸坦索羅辛能改善女性非肌層浸潤膀胱癌患者術后膀胱灌注保持時間，迅速達到膀胱藥物灌注保持時間要求和改善OABSS評分，且不增加不良反應發生率，有助于提高術后膀胱藥物灌注依從性。