甲狀腺激素水平與急性腦梗死溶栓后出血轉化及預后的相關性

于大林，譚斯怡，吳 彬，肖 軍

(1.四川天府新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610213；2.四川省醫(yī)學科學院.四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

急性腦梗死后出血轉化是急性腦梗死自然病程的一部分，也是改善血流療法包括溶栓、抗凝、抗血小板、介入等的常見并發(fā)癥。對于出血轉化的病理生理機制[1]主要包括缺血損傷、再灌注損傷、凝血功能紊亂、血腦屏障破壞，在對出血轉化的危險因素研究中，發(fā)現(xiàn)年齡、卒中嚴重程度、高血壓、糖尿病、心臟疾病、血清炎性因子的表達等與出血轉化有明確相關。有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常與急性腦梗死存在一定相關性，腦卒中發(fā)生后神經(jīng)內(nèi)分泌發(fā)生顯著改變，研究最多的是下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，研究顯示急性腦梗死期間低T3是卒中臨床預后不良的重要生物學標記[2]。然而對于甲狀腺激素與急性腦梗死溶栓后出血轉化的研究非常少，在僅有的研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退可能與出血轉化相關。本研究探討甲狀腺激素水平與急性腦梗死溶栓后出血轉化的相關性及90天神經(jīng)功能結局的關系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年1月至2020年12月天府新區(qū)人民醫(yī)院住院治療的急性腦梗死溶栓患者210例(觀察組)，納入標準：①發(fā)病小于4.5小時；②符合1995年全國腦血管病會議制定的診斷標準，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實；③符合溶栓標準；④72小時內(nèi)復查頭顱CT或MRI有出血征象，出血既可以在腦梗死內(nèi)，也可以在梗死灶遠隔部位。排除標準：①有溶栓禁忌的患者；②患有甲狀腺疾病或其他內(nèi)分泌疾病的患者；③3個月內(nèi)服用對甲狀腺激素有影響藥物的患者。男108例，女102例，年齡51～79歲[(66.2±9.8)歲]，其中出現(xiàn)出血轉化61例，男33例，女28例，年齡53～79歲[(67.3±9.6)歲]。選擇同期我院健康體檢者50例為對照組，男26例，女24例，年齡52～78歲[(66.5±7.6)歲]。兩組在3個月內(nèi)均未服用對甲狀腺激素有影響的藥物。兩組年齡、性別方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，符合倫理學要求。

1.2 方法觀察組于入院即刻抽取靜脈血，應用化學發(fā)光分析儀檢測血清甲狀腺激素水平，包括三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)。對照組在確認體檢結果正常后的第2天早晨抽取空腹靜脈血，檢測方法和指標同觀察組。

1.3 觀察指標兩組完善血液常規(guī)檢查及一般資料收集。觀察組在入院時應用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評定腦梗死患者神經(jīng)功能缺損情況；收集住院期間出血轉化例數(shù)；在出院后90天根據(jù)mRS評分判斷神經(jīng)功能結局[3]，mRS≤2分作為預后良好的判定標準，mRS>2分作為預后不良的評判標準。出血轉化分為出血性梗死(HI)和腦實質(zhì)出血(PH)。低T3綜合征判定標準[4]：T3<1.21 nmol/L。比較急性腦梗死出血轉化組、非出血轉化組甲狀腺激素水平的差異；比較低T3組與T3正常組出血轉化的差異；對FT3進行四分位數(shù)等級分層，觀察不同F(xiàn)T3水平與急性腦梗死溶栓后出血轉化、90天神經(jīng)功能結局的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 18.0軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料比較采用t檢驗或單因素方差分析及LSD-t檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。采用分位數(shù)Logistic回歸分析確定不同水平FT3與靜脈溶栓后出血轉化、出院90天mRS的關系。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組甲狀腺激素水平比較出血轉化組與非出血轉化組、對照組比較，T3、FT3水平降低(P<0.05)，T4、FT4、TSH水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。非出血轉化組與對照組比較，T3、FT3降低水平(P<0.05)，T4、FT4、TSH水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 出血轉化組與非出血轉化組、對照組甲狀腺激素水平比較

2.2 低T3組與T3正常組血凝、血小板分布寬度情況比較低T3組PT、APTT時間較T3正常組明顯延長(P<0.05)。兩組血小板分布寬度、TT比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 低T3組與T3正常組血凝、血小板分布寬度情況比較

2.3 低T3組與T3正常組出血轉化情況比較低T3組出血轉化25例(59.5%)，非出血轉化17例(40.5%)；T3正常組出血轉化36例(21.4%)，非出血轉化132例(78.6%)，兩組出血轉化率比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.82，P<0.05)。

2.4 不同水平FT3各指標比較對FT3進行四分位數(shù)等級分層，并與一般基線資料、溶栓后出血轉化、神經(jīng)功能結局進行分位數(shù)Logistic回歸分析，校正后顯示FT3是靜脈溶栓出血轉化、神經(jīng)功能結局差的獨立危險因素。見表3、表4。

表3 不同F(xiàn)T3四分位數(shù)基線資料、溶栓后出血轉化、神經(jīng)功能結局比較

3 討論

急性腦梗死溶栓治療后最常見的并發(fā)癥是腦出血，對于出血轉化的危險因素目前研究較多的主要包括卒中嚴重程度、發(fā)病年齡[5]、梗死面積大小、抗栓藥物的使用、基質(zhì)金屬蛋白酶、C-反應蛋白、腦白質(zhì)疏松、側枝循環(huán)等。近年有研究[6]發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素功能減退可能與溶栓后出血存在相關性。

甲狀腺激素主要包括T3和T4，對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、分化、成熟過程起著重要作用[7]。早期有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素水平的波動與凝血系統(tǒng)存在相關性。Erem等[8]研究發(fā)現(xiàn)低水平甲狀腺素會影響血小板功能、增加出血風險。有研究發(fā)現(xiàn)[9]低水平甲狀腺素不僅會降低Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等因子的活性及水平，導致出血傾向的增加。Chadarevian等[10]研究發(fā)現(xiàn)低水平甲狀腺素會增強纖溶活性降低纖溶酶原激活物抑制物(PAI)，高水平甲狀腺素會導致凝血功能增強。本研究中發(fā)現(xiàn)低T3組與T3正常組在凝血方面存在差異，低T3組在PT、APTT時間存在延長，兩組間差異存在統(tǒng)計學意義，顯示了低T3對凝血因子可能存在影響，至于具體對哪些凝血因子存在影響需做進一步研究。兩組在TT及血小板分布寬度方面本研究并未存在差異，顯示低T3對纖溶系統(tǒng)及血小板的影響作用小，這與既往的研究有偏差，可進一步細化研究明確。然而對于甲狀腺激素水平與急性腦梗死溶栓后出血轉化的研究卻非常少，Junfeng等[11]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)低水平FT3是急性腦梗死溶栓治療出血轉化及預后差的獨立危險因素。本研究對210例急性腦梗死溶栓患者進行了研究，其中有61例出現(xiàn)出血轉化，通過對比出血轉化組與非出血轉化組的甲狀腺水平變化顯示T3、FT3在出血轉化組有明顯降低，T4、FT4、TSH在兩組的對比中無差異，其結果顯示T3水平與急性腦梗死溶栓后出血轉化可能存在關聯(lián)，為進一步明確，本研究通過對比低水平T3組與T3正常組出血轉化情況，結果發(fā)現(xiàn)低水平T3水平組出血轉化率更高。同時本研究選擇了具有生物學活性FT3進行四分位數(shù)回歸分析，發(fā)現(xiàn)低水平的FT3是急性腦梗死出血轉化的獨立危險因素。從本研究結果來看，低水平T3會增加急性腦梗死溶栓后的出血轉化。至于低水平T3為什么會增加出血轉化的概率，結合既往研究情況推測可能與低水平T3導致凝血系統(tǒng)失衡相關。對于甲狀腺激素影響出血轉化的具體機制還有待于進一步研究。

目前很多研究發(fā)現(xiàn)低水平的甲狀腺激素水平會影響急性腦梗死神經(jīng)功能的恢復，保持適當?shù)募谞钕偌に厮接欣诟纳粕窠?jīng)功能預后在對預后。Sabbaghziarani等[12]發(fā)現(xiàn)對大鼠注射外源性T3會增加急性腦梗死大鼠模型神經(jīng)修復物質(zhì)的濃度，還會降低腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)等炎性因子的水平，從而減輕神經(jīng)組織的損傷。馬征[13]在對動物實驗的研究中發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素能夠降低炎性因子NF-κB、TNF-α的水平從而對腦缺血再灌注具有保護作用。李莎等[14]研究發(fā)現(xiàn)低水平T3會影響大腦側枝循環(huán)的開放，從而影響神經(jīng)功能的恢復。本研究顯示低水平FT3與急性腦梗死溶栓出血轉化90天的mRS存在密切相關性，提示低水平的T3與神經(jīng)功能結局差相關，推測低水平的FT3減弱了對腦梗死過程中神經(jīng)炎性因子的抑制；減弱了神經(jīng)保護因子的提升；影響了側枝循環(huán)的開放。從而進一步加大腦組織的損傷，導致神經(jīng)功能預后不良。