強的松聯合環磷酰胺治療增生硬化性IgA腎病療效及對血肌酐和蛋白尿水平的影響

李 婉，李 琴

(成都醫學院第一附屬醫院腎病科，四川 成都 610500)

IgA腎病屬于原發性腎小球病變，約80%患者可伴一定程度蛋白尿[1]。有調查顯示，在各種原發腎小球疾病中，IgA腎病所占比例高達40%～47.2%，其發病率近10年呈現升高趨勢[2]。IgA腎病患者臨床表現多樣，包括增生性腎小球腎炎各類病理類型，其中增生硬化型為較危重階段，是一種重癥，≥50%腎小球出現球性硬化現象[3]?，F階段，臨床尚未明確該類腎病具體發病機制，因此無統一有效用藥方案。強的松屬于臨床治療IgA 腎病最常用糖皮質激素之一，但是單用糖皮質激素效果并不理想，有必要尋找新高效治療方案。環磷酰胺可發揮較強抗細胞增殖以及抗炎功效，已于膜性腎病與系統性紅斑狼瘡等疾病治療中獲得了良好療效[4]。此外，亦有研究將環磷酰胺用于IgA腎病治療，但臨床療效并不確定[5]。當前，關于強的松與環磷酰胺聯合用于增生硬化性IgA腎病的研究較少。本文探討強的松聯合環磷酰胺方案對增生硬化性IgA腎病療效及對患者血肌酐(Scr)與蛋白尿的影響，希望為臨床提供一定參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015年1月至2020年1月我院98例增生硬化性IgA腎病患者。納入標準：①年齡≥18歲；②與原發性IgA腎病有關診斷標準[6]相符，并經腎活檢確診為增生硬化性IgA腎?。汗忡R顯示≥50%腎小球出現球性硬化，并且其他腎小球產生增生性病變，電鏡顯示系膜區存在電子致密物沉積，免疫熒光發現系膜區存在IgA 免疫復合物大量沉積；③入組前Scr水平在265 μmol/L以下，24 h尿蛋白定量(24-UP)不低于1.0 g；④近1個月內沒有使用激素以及免疫抑制劑；⑤簽署研究知情同意書。排除標準：①嚴重感染患者；②合并自身免疫功能障礙、肝臟與心血管疾病等；③攜帶肝炎病毒患者；④合并精神類疾??；⑤妊娠或哺乳期患者；⑥腫瘤患者；⑦對研究藥物不耐受。研究獲得本院倫理委員會審批。按隨機數字表法將患者分為對照組和聯合組各49例，兩組性別、年齡、病程、體質量指數(BMI)、血壓、Lee分級等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法患者均服用貝那普利(國藥準字號：H20030514，北京諾華制藥有限公司)10 mg/d，若無法耐受出現咳嗽等不良反應，需換為纈沙坦(國藥準字號：Y0002666，麗珠集團麗珠制藥廠)80 mg/d，同時加用雙嘧達莫(國藥準字號：H14020968，亞寶藥業集團股份有限公司)50 mg/次，且3次/天；對于血脂升高者，則予以阿托伐他汀鈣(國藥準字號：Y0000162，北京嘉林藥業股份有限公司)，每晚20 mg。對照組：入院后予以強的松(國藥準字號：H33021207，浙江仙琚制藥股份有限公司)，初始劑量控制為1 mg/(kg·d)，等到部分緩解后(若沒有明顯緩解則注意應用時間在12周內)，8～12周后，按照每周遞減原量10%規律，當減至20 mg/d時，依據每2周減少10%規律，減至維持量10 mg/d，連續治療6個月。聯合組于其基礎上靜脈注射環磷酰胺(國藥準字號：Y0002289，江蘇盛迪醫藥有限公司)，10 mg/(kg·d)，間隔1周給藥1次，連續治療3個月后，變為每月第1 d予以500 mg/m2，共治療6個月。

1.3 觀察指標比較兩組治療前后腎功能指標[尿素氮(BUN)、Scr及24 h尿蛋白定量(24-UP)]、血清白蛋白(ALB)，并觀察患者臨床療效與不良反應情況。應用全自動生化分析儀(型號：AU5800，貝克曼庫爾特公司)檢測血清ALB、BUN與Scr水平，通過雙縮脲法測定24-UP。顯效：治療后24-UP降至300 mg以下，腎功能恢復正常；有效：治療后24-UP降低50%以上，同時Scr水平穩定；無效：24-UP降低程度在50%以下或腎功能未發生變化(甚至惡化)[7]?？傆行?有效率+顯效率。

1.4 統計學方法使用SPSS 19.0軟件處理數據。計數資料比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后腎功能指標及血清ALB比較兩組治療前腎功能指標、血清ALB差異無統計學意義(P>0.05)；聯合組治療后BUN、Scr水平與24-UP均明顯低于對照組，血清ALB水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后腎功能指標及血清ALB比較

2.2 兩組總有效率比較聯合組總有效率顯著高于對照組(χ2=4.780，P<0.05)。見表3。

表3 兩組總有效率比較

2.3 兩組不良反應比較兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應比較

3 討論

大部分增生硬化性IgA腎病患者已出現腎功能降低現象，且一般伴高血壓以及貧血，這種患者常存在異常升高蛋白尿，若未進行積極治療，容易迅速進展為終末期腎衰竭(ESRF)[8]。故臨床治療這種類型患者時，降低蛋白尿水平為保護患者腎功能，阻止其進一步發展重要手段。腎小球疾病治療中，糖皮質激素屬于應用最廣泛的機體免疫調節劑，強的松為糖皮質激素藥物，可起到抗炎與抗過敏療效，同時可對結締組織增生產生抑制作用，減小毛細血管壁以及細胞膜通透性，從而減少炎性滲出，有效減少組胺或者其他毒性物質產生[9]。此外，對患者予以糖皮質激素，還能起到調節蛋白質、血糖以及脂肪代謝作用。如今，激素在減少尿蛋白方面發揮的功效值得肯定，但其在保護腎功能與抑制腎功能進展上的療效仍具有一定爭議。以往研究表明，相較于單純性支持治療，采用環磷酰胺治療腎病可以有效降低尿蛋白水平，發揮保護腎功能作用，對各種程度病理損傷均可獲得顯著療效，能夠提高患者存活率[10]。

IgA腎病患者主要臨床表現之一為蛋白尿，而持續蛋白尿為加快腎功能衰竭與腎小球硬化主要影響因素，蛋白尿既可反映腎臟病變情況，又能促進腎病進展[11，12]。當進入腎小管之中的蛋白質越來越多，超過其正常重吸收能力，會導致溶酶體活性提高，腎小管刷狀緣大量脫落，最終使其上皮細胞結構受損。同時，蛋白負荷可提高細胞因子釋放水平，對細胞凋亡以及上皮-間葉轉化起到誘導作用，造成小管間質纖維化。有研究指出，大量蛋白尿能夠造成ALB大量流失，使得血清ALB水平降低[13]。本研究中，聯合組治療后24-UP顯著低于對照組，血清ALB水平則明顯更高，與白玲等[14]研究觀點相符。說明強的松聯合環磷酰胺可以更有效降低患者尿蛋白水平，促進血清ALB恢復，保護腎功能。分析原因，IgA腎病主要因機體免疫機制異常所致，其中T淋巴細胞活化發揮著重要促進作用，同時，各種細胞因子以及生長因子造成的繼發炎癥反應可導致系膜出現增生及硬化改變，而糖皮質激素可發揮抗炎作用與免疫抑制劑功效；且環磷酰胺能夠對T細胞介導的相應非特異性免疫炎癥表現與B細胞分泌抗體產生抑制作用，二者聯合應用，可獲得更好療效。

在病理學上，增生硬化性IgA腎病主要存在腎纖維化表現，涉及腎小球以及腎間質，表現特征包括腎小管以及間質毛細血管減少、細胞外基質大量積聚。腎病發展成為ESRF必經之路為腎間質纖維化，因為腎小球與腎小管均處于腎間質之中，故腎間質病變會對其造成影響，同樣如果腎小球與腎小管產生病變，也將伴腎間質病變[15]。以往研究指出，隨著IgA腎病患者蛋白尿加重，其腎小球硬化率提升，腎臟病理損害也更嚴重。BUN與Scr為臨床評估人體腎功能主要檢測指標，IgA腎病患者存在BUN及Scr異常升高表現。本研究患者經過治療，聯合組BUN、Scr水平明顯低于對照組，提示強的松聯合環磷酰胺可更有效改善患者腎功能。分析原因，可能與該聯合治療方案能起到更好降低24-UP有關，同時環磷酰胺可以抑制新生血管生成，減少細胞增殖，減少或終止相應免疫復合物沉積于患者腎小球中?，F階段，影響環磷酰胺廣泛應用于腎病患者主要原因為其具有骨髓抑制、肝損害、以及致癌等各種不良反應，容易造成患者無法耐受。本研究顯示，兩組不良反應總發生率相當，表明該聯合用藥方案不會加重患者不良反應，安全性高?？赡苡捎诒狙芯繉ο蠛Y查較嚴格，未納入肝臟功能障礙、對環磷酰胺不耐受等病例。此外，本研究具有樣本量較少、為單中心研究等局限性，有待后續大樣本、多中心研究予以進一步補充、完善。

綜上，與單用強的松相比，對增生硬化性IgA腎病采取強的松聯合環磷酰胺方案，能夠更好地調節患者Scr與尿蛋白水平，改善其腎功能，安全性高，具有重要應用價值。