枸櫞酸咖啡因聯合PS對新生兒呼吸窘迫綜合征患兒肺功能及血清NT-proBNP IL-6水平的關聯性

秦建品，楊 琴，楊 濤

(1.湖北文理學院附屬醫院/襄陽市中心醫院兒科，湖北 襄陽 441000 2.武漢大學人民醫院新生兒科，湖北 武漢 430060)

新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)表現為患兒出生后4.0～12.0h內發生呼吸困難甚至呼吸衰竭，嚴重者甚至死亡，主要病因是缺乏肺表面活性物質(pulmonary surfactant，PS)引起肺泡萎陷[1]。NRDS患兒因呼吸困難造成心肌缺氧、心功能下降，表現為氨基末端腦鈉肽前體(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP)大量分泌，研究指出NT-ProBNP高表達是慢阻肺合并呼吸衰竭致死危險因素，提示心功能不全對肺功能不全、呼吸衰竭患者預后不利，故NRDS患兒治療應重視保護心功能。此外，NRDS患兒早期肺部已有炎癥，呼吸困難引發缺氧會增加炎癥因子分泌加劇肺損傷進而促進NRDS進展[2]。故臨床治療NRDS應著重關注改善心肺功能、控制炎癥，傳統用藥多用PS以延緩NRDS患兒呼吸肌疲勞，促進肺泡重新擴張，效果明確，但經氣管滴入的給藥方式使其在肺泡內分布不均勻，易造成局部肺泡擴張過度引發損傷[3,4]。枸櫞酸咖啡因易于給藥、不良反應少，可有效縮短機械通氣時間，改善肺功能和呼吸困難[5]。此外，研究指出枸櫞酸咖啡因有助于減少心臟不良事件發生；其屬于咖啡因，有助于拮抗炎癥反應[6]。故枸櫞酸咖啡因可能與改善NRDS患兒心肺功能和炎癥反應有關，鑒于國內有關研究較少，故本研究將圍繞這一重點展開討論，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選2019年7月至2020年7月入我院治療的NRDS患兒80例，均符合《實用新生兒學》[7]中NRDS診斷標準:生后12h內出現氣促、呻吟及三凹征，呼吸音減低；動脈血氣分析提示PaO2降低、PaCO2升高，為混合型酸中毒；X線表現為彌漫性細顆粒狀影和支氣管充氣征，見圖1，箭頭所指為顆粒狀影和支氣管充氣征。用隨機數字表余數分組法將NRDS患兒隨機分為觀察組與對照組，每組各40例。納入標準：①出生12h內有進行性呼吸困難等臨床表現，需要借助機械通氣維持呼吸；②胸部X線表現符合臨床診斷標準，見圖1；③血氣監測動脈血氧分壓、二氧化碳分壓分別<50mmHg、>60mmHg。排除標準：①胎糞吸入、感染性休克等導致的呼吸窘迫；②合并支氣管肺發育異常、唇腭裂；③合并先天性心臟病等。研究已經獲得醫院與醫學倫理委員會批準，家屬知情同意。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

圖1 NRDS患兒肺部X線表現

表1 兩組一般資料比較

1.2方法：護理協助全部患兒均予以新生兒培養箱保暖，實時監測生命體征，定期進行血氣分析，早期營養支持和呼吸支持，預防醫院內感染、酸堿失衡及電解質紊亂，維持內環境穩態等治療，并注意氣管插管機械通氣的個體化，盡量減少上機時間，避免出現低碳酸血癥、高氧血癥和容積傷。對照組在此基礎上予以PS治療，清理氣道內分泌物后，將豬肺磷脂注射液(固爾蘇，萬福醫藥有限公司，國藥準字H20080429，1.5mL∶120mg/瓶)加熱到37℃，經氣管導管滴入120mg/kg，若病情無改善，或出現反復，可繼續給藥1～3次，給藥劑量60mg/kg，間隔時間6～12h，期間加壓給氧1～2min，頻率40～60次/min，用藥后4h內禁止吸痰。觀察組在對照組基礎上加用枸櫞酸咖啡因(國瑞藥業有限公司，國藥準字H20183216，1mL∶20mg)，負荷量20mg·-1kg·d-1，靜脈滴注30min，每天維持量5.0mg/kg，靜脈滴注10min。7d為一個療程，兩組均治療兩個療程。

1.3觀察指標：①臨床療效，顯效：缺氧以及呼吸困難等癥狀消失，肺通氣狀況顯著改善，血氣指標正常，血氧飽和度大于95%，可撤離呼吸機；有效：癥狀緩解，肺通氣狀況有所改善，血氣指標基本正常，血氧飽和度大于90%；無效：臨床癥狀、肺通氣狀況及血氣指標無變化，甚至加重，不能撤離呼吸機。②肺功能指標，分別于治療前后使用肺功能儀檢測兩組達峰時間比(ratio of time to peak tidal expiratory flow and total expiratory time，TPEF/TE)、達峰容積比(ratio of expiratory volume at peak tidal expiratory flow and total expiratory volume，VPEF/VE)及每千克體重潮氣量(Tidal volume/kg，VT/kg)。③血清指標，分別于治療前后由專人采集兩組股靜脈血3 mL，室溫下2000 rpm離心10 min，分離血清，采用酶聯免疫分析法測定NT-ProBNP、IL-6水平。④并發癥發生率，統計兩組BPD、呼吸機相關性肺炎(Ventilator Associated Pneumonia，VAP)、氣胸、肺出血等并發癥發生情況。

2 結 果

2.1臨床療效：與對照組比較，觀察組總有效率顯著提高(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床療效比較n(%)

2.2肺功能：治療前，兩組TPEF/TE、VPEF/VE、VT比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組TPEF/TE、VPEF/VE、VT指標升高幅度顯著高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組肺功能指標比較

2.3NT-proBNP、IL-6水平：治療前，兩組NT-proBNP、IL-6水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組NT-proBNP、IL-6水平降低幅度顯著高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組血清指標比較

2.4并發癥：與對照組比較，觀察組并發癥發生率顯著降低(P<0.05)，見表5。

表5 兩組并發癥發生率比較

3 討 論

NRDS多見于早產兒，主要是由于缺乏PS導致，臨床上常采用PS加呼吸支持的方法治療NRDS患兒。PS由肺泡Ⅱ型上皮細胞合成和分泌，可降低肺泡液-氣界面表面張力的作用。研究發現，PS可有效減輕NRDS嚴重程度[8]，但因早產兒發育不全或合并其他疾病，PS有時效果并不顯著，且由于使用PS需同步機械通氣導致肺內壓急劇改變而產生肺氣壓傷等并發癥。枸櫞酸咖啡因通過刺激延髓呼吸中樞增加二氧化碳(Carbondioxide，CO2)敏感性，可通過促進支氣管擴張增加通氣進而改善缺氧，減少心率加快等心臟不良事件發生等。目前國內也已將枸櫞酸咖啡因應用于臨床研究，研究顯示枸櫞酸咖啡因用于治療NRDS可有效降低呼吸支持強度，減少機械通氣與用氧時間[9]。已有研究將枸櫞酸咖啡因與PS聯合應用于治療NRDS，發現二者聯合應用較單用PS臨床療效更顯著，可提高存活率，降低并發癥[10]。本研究指出觀察組有效率較對照組高，并發癥發生率較對照組低，證實了這一結論。

早產兒的中樞神經系統與呼吸系統均處于抑制狀態，對CO2的刺激反應不明顯，且由于早產兒肺發育不完全及PS產生或釋放不足，導致肺組織彈性順應性與換氣能力較差。臨床使用呼吸機輔助治療NRDS患兒可提高其體內血氧濃度，緩解呼吸困難等，實施治療應保證有效通氣的同時減少呼吸機引起的肺損傷。研究發現，接受機械通氣治療的早產兒給予枸櫞酸咖啡因治療可降低肺部阻力，改善肺部順應性，降低吸入氧濃度，起到保護肺的作用。本研究結果顯示，治療后觀察組TPEF/TE、VPEF/VE、VT指標升高幅度顯著高于對照組，表明枸櫞酸咖啡因聯合PS可有效改善NRDS患兒肺功能，可能與枸櫞酸咖啡因治療可降低肺部阻力，改善肺部順應性有關。

NT-ProBNP在心室容量及壓力負荷出現異常時，其分泌會增加，NRDS患兒因缺氧可損害心肌進而令血清NT-ProBNP增加，本研究結果顯示，治療后觀察組NT-proBNP、IL-6水平降低幅度顯著高于對照組，提示聯合治療對心功能保護作用，可能原因是枸櫞酸咖啡因改善肺部順應性可促進呼吸節律恢復進而改善心肌缺氧進而保護心功能，與陸俊秀[11]研究相似。萬娟等[12]指出，NRDS早產兒血清IL-6水平顯著高于正常值，且IL-6水平與病情嚴重程度呈正相關，本研究結果顯示，治療后，兩組IL-6水平與本組治療前比較均顯著降低，且觀察組IL-6水平較對照組低，提示聯合治療可改善炎癥，促進疾病恢復，可能原因是咖啡因這類化學物本身具有抗炎作用有關[8]。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因聯合PS治療NRDS臨床療效顯著優于單用PS，與患兒肺功能改善，心功能保護和炎癥水平抑制相關，可減少并發癥發生。