甲亢患者骨代謝指標(biāo)與甲狀腺激素的相關(guān)性及對(duì)甲亢性疏松的預(yù)測(cè)價(jià)值

馬興坡，牛 敏，申金付，王卓群，謝樹(shù)永，張學(xué)輝，康京京

(安徽省阜陽(yáng)市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 阜陽(yáng) 236000)

甲狀腺功能亢進(jìn)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“甲亢”)指因甲狀腺合成、釋放甲狀腺激素過(guò)多所引起的一組以代謝亢進(jìn)以及神經(jīng)、消化等系統(tǒng)興奮性增加為特征的臨床綜合征，其發(fā)生可引起機(jī)體多器官、系統(tǒng)損壞，嚴(yán)重危害患者健康，降低其生活質(zhì)量[1]。研究指出[2]，甲狀腺激素升高可影響骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞活性，介導(dǎo)機(jī)體骨代謝紊亂及骨骼重塑等病理生理現(xiàn)象，但目前關(guān)于甲亢患者骨代謝指標(biāo)與甲狀腺激素關(guān)系并未完全闡明。維生素D[25-hydroxy vitamin D,25-(OH)-D]、總I型膠原氨基端延長(zhǎng)肽(TPINP)、β膠原特殊序列(β-CTX)、N端骨鈣素(N-MID)是機(jī)體與骨礦物質(zhì)代謝或成骨、破骨細(xì)胞活性等有關(guān)的物質(zhì)，在骨代謝中占重要地位[3]。而研究認(rèn)為[4]，骨質(zhì)疏松患者骨代謝指標(biāo)改變優(yōu)先于骨密度改變，早期監(jiān)測(cè)骨密度無(wú)法判斷早期骨質(zhì)疏松變化，但早期監(jiān)測(cè)骨代謝指標(biāo)變化可敏感反映患者骨代謝情況，為骨質(zhì)疏松診斷或預(yù)防提供依據(jù)。本研究通過(guò)分析甲亢患者血清25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID變化及與甲狀腺激素相關(guān)性，旨在為臨床甲亢患者骨代謝評(píng)估及甲亢性骨質(zhì)疏松癥診療提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：通過(guò)方便抽樣選取2017年9月至2020年9月收治的甲亢患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》[5]中甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)，即:經(jīng)B超、觸診明確甲狀腺腫或甲狀腺結(jié)節(jié);有高代謝癥候群;血清總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、總甲狀腺素(TT4)、游離甲狀腺素(FT4)升高，促甲狀腺素(TSH)降低；②年齡18～65歲；③入組前1年內(nèi)無(wú)鈣劑、VitD、激素類(lèi)藥物應(yīng)用；④精神、認(rèn)知正常；⑤簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷為毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、亞急性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎；②合并其他影響骨代謝內(nèi)分泌疾病、膠原代謝疾病或骨關(guān)節(jié)疾病；③合并重要臟器功能不全、惡性腫瘤、傳染性疾病、精神疾病；④月經(jīng)不調(diào)或處于妊娠、哺乳階段女性。共176例患者納入，設(shè)為甲亢組。另通過(guò)性別、年齡、體重指數(shù)進(jìn)行匹配，選取同期100例健康體檢者設(shè)為對(duì)照組，納入標(biāo)準(zhǔn)同甲亢組納入標(biāo)準(zhǔn)的②～④條。

1.2方法：所有受試者于入組次日清晨，采集空腹肘靜脈血標(biāo)本10mL，室溫下靜置30min后，經(jīng)3500r/min轉(zhuǎn)速離心10min，收集上清液于-80℃條件下保存待測(cè)。甲狀腺激素指標(biāo)檢測(cè)包括TT3、FT3、TT4、FT4、TSH，均采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。骨代謝指標(biāo)檢測(cè)包括25-羥基維生素D[25-(OH)-D]、TPINP、β-CTX、N-MID，均采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)。上述檢測(cè)試劑盒均出自上海晶抗生物工程有限公司，檢測(cè)步驟嚴(yán)格按試劑盒操作。另外，對(duì)甲亢組患者進(jìn)行骨密度檢測(cè)，采用骨密度檢測(cè)儀(美國(guó)GE公司，Lunar prodigy DXA)，檢測(cè)左股骨頸骨、腰椎L1～L4椎體骨密度，其中骨密度較同性別人群峰值骨量均值下降2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上或骨量減少25%以上，視為骨質(zhì)疏松。

2 結(jié) 果

2.1甲亢組與對(duì)照組一般資料、甲狀腺激素及骨代謝指標(biāo)水平比較：甲亢組與對(duì)照組性別、年齡、體重指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；甲亢組血清TT3、FT3、TT4、FT4水平均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，TSH水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；甲亢組25-(OH)-D水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，TPINP、β-CTX、N-MID水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 甲亢組與對(duì)照組一般資料甲狀腺激素及骨代謝指標(biāo)水平比較

2.2甲亢組骨代謝指標(biāo)與甲狀腺激素相關(guān)性分析：甲亢組血清25-(OH)-D與TT3、FT3、TT4、FT4均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與TSH無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)；TPINP與FT3、FT4均呈正相關(guān)(P<0.05)，與TT3、TT4、TSH無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)；β-CTX與TT3、FT3、TT4、FT4均呈正相關(guān)(P<0.05)，與TSH呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；N-MID與TT3、FT3、TT4、FT4均呈正相關(guān)(P<0.05)，與TSH呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 甲亢組骨代謝指標(biāo)與甲狀腺激素相關(guān)性分析(r)

2.3甲亢患者骨質(zhì)疏松檢出率：176例甲亢患者，共檢出41例骨質(zhì)疏松癥，檢出率23.30%，其中男性10例(5.68%)，女性31例(17.62%)。

2.4骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組骨代謝指標(biāo)水平比較：骨質(zhì)疏松組25-(OH)-D水平明顯低于非骨質(zhì)疏松組(P<0.05)，TPINP、β-CTX、N-MID水平均明顯高于非骨質(zhì)疏松組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組骨代謝指標(biāo)水平比較

2.5骨代謝指標(biāo)對(duì)甲亢性骨質(zhì)疏松癥的預(yù)測(cè)價(jià)值：以是否合并甲亢性骨質(zhì)疏松癥為狀態(tài)變量，以25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID及四者聯(lián)合預(yù)測(cè)概率(在SPSS軟件中選擇二元logistic，協(xié)變量導(dǎo)入25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID后，選擇向前：條件分析，獲得四項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)概率)為檢驗(yàn)變量，繪制ROC曲線(xiàn)，結(jié)果顯示25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID單項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)甲亢性骨質(zhì)疏松癥的ROC曲線(xiàn)下面積(AUC)分別為0.660、0.721、0.641、0.639(P<0.05)，四者聯(lián)合的AUC為0.786(P<0.05)，見(jiàn)圖1、表4。

圖1 骨代謝指標(biāo)預(yù)測(cè)甲亢性骨質(zhì)疏松癥的ROC曲線(xiàn)

表4 骨代謝指標(biāo)預(yù)測(cè)甲亢性骨質(zhì)疏松癥的ROC曲線(xiàn)下面積

3 討 論

機(jī)體正常骨骼功能維持有賴(lài)于成骨與破骨細(xì)胞平衡，甲狀腺激素在此過(guò)程中表現(xiàn)出雙重調(diào)節(jié)效應(yīng)，一方面，人破骨細(xì)胞上分布有甲狀腺激素核受體，甲狀腺激素能直接刺激破骨細(xì)胞活性，加速骨轉(zhuǎn)化過(guò)程，在生長(zhǎng)期利于骨骼發(fā)育；另一方面，甲狀腺激素能促進(jìn)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡，有利于維持機(jī)體骨代謝穩(wěn)定[6]。對(duì)于甲亢患者而言，其甲狀腺激素分泌過(guò)量，可加速骨代謝進(jìn)程，使得骨吸收速度較骨形成速度增快，機(jī)體骨密度及骨礦化量水平下降，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥甚至骨折[7]。但多數(shù)甲亢患者，因早期癥狀不典型、相關(guān)認(rèn)知缺乏，對(duì)骨質(zhì)疏松關(guān)注并不多，了解患者骨代謝情況及骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是臨床工作重點(diǎn)。

TT3、FT3、TT4、FT4是反映甲狀腺激素水平的指標(biāo)，在甲亢患者血清水平均明顯升高，本研究結(jié)果也顯示，甲亢組血清TT3、FT3、TT4、FT4均明顯高于對(duì)照組。TSH是對(duì)甲狀腺生長(zhǎng)及功能具有調(diào)節(jié)作用的激素，由腺垂體分泌，當(dāng)機(jī)體甲狀腺激素水平超過(guò)一定范圍，可對(duì)TSH產(chǎn)生反饋性抑制，本文也顯示，甲亢組TSH水平明顯低于對(duì)照組，這與甲狀腺激素負(fù)反饋調(diào)節(jié)有關(guān)[8]。25-(OH)-D是維生素D在機(jī)體主要存在形式，參與骨礦物鈣磷代謝的重要類(lèi)固醇激素，其水平與骨密度呈正相關(guān)，當(dāng)25-(OH)-D缺乏時(shí)，可嚴(yán)重影響機(jī)體鈣磷吸收，繼而引起骨質(zhì)疏松、骨軟化癥等疾病[9]。本研究顯示，甲亢組血清25-(OH)-D水平較對(duì)照組明顯降低，且25-(OH)-D與TT3、FT3、TT4、FT4均呈負(fù)相關(guān)，這可能因?yàn)椋卓夯颊呒谞钕偌に胤置谶^(guò)高，骨吸收大于骨形成，骨基質(zhì)減少，血清離子鈣水平上升，與此同時(shí)機(jī)體甲狀旁腺功能抑制，甲狀旁腺激素分泌下降，引起腎臟1α羥化酶活性降低，血液中具有活性的1,25-二羥基維生素D可明顯減少，進(jìn)一步影響腸鈣吸收[10]。TPINP作為一種特殊I型膠原蛋白沉積指示劑，由I型前膠原向I型膠原轉(zhuǎn)變過(guò)程中產(chǎn)生，其水平可反映I型膠原合成情況，而后者占骨基質(zhì)有機(jī)成分90%以上，故TPINP能反映成骨細(xì)胞活性及骨形成速率。本文顯示，甲亢組TPINP水平明顯高于對(duì)照組，且與FT3、FT4均呈正相關(guān)，這與甲狀腺激素可增加成骨細(xì)胞活性有關(guān)。β-CTX是I型膠原羧基端肽在骨吸收過(guò)程中降解的特異性產(chǎn)物，當(dāng)破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)時(shí)，由于I型膠原降解增加，β-CTX水平也隨之升高，故可用來(lái)反映骨破壞、骨吸收程度。本文顯示，甲亢患者血清β-CTX水平較對(duì)照組明顯上升，且與TT3、FT3、TT4、FT4均呈正相關(guān)，這與甲狀腺激素分泌過(guò)量導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)有關(guān)。N-MID是一種特異非膠原骨基質(zhì)蛋白，由成骨細(xì)胞合成分泌，是成骨細(xì)胞功能敏感標(biāo)志物，可反映骨轉(zhuǎn)換活力，且相比骨鈣素(BGP)而言，其血清穩(wěn)定性好，檢測(cè)敏感性及重復(fù)性更好[11]。本文顯示，甲亢患者血清N-MID水平較對(duì)照組明顯升高，且與TT3、FT3、TT4、FT4均呈正相關(guān)，與TSH呈負(fù)相關(guān)，反映出甲亢患者成骨細(xì)胞活性及骨形成增加。

骨質(zhì)疏松癥是甲亢常見(jiàn)并發(fā)癥之一，這與甲亢患者骨吸收超過(guò)骨形成，骨丟失增加有關(guān)。本研究176例排除其他影響骨代謝疾病的甲亢患者中，骨質(zhì)疏松癥檢出率23.30%，提示骨質(zhì)疏松在甲亢患者中有較高的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。分析骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組骨代謝指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，前者血清25-(OH)-D水平明顯較后者降低，而TPINP、β-CTX、N-MID均較后者增加，提示骨質(zhì)疏松患者骨代謝可進(jìn)一步異常變化。ROC曲線(xiàn)結(jié)果顯示，25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID單項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)甲亢性骨質(zhì)疏松癥的AUC分別為0.660、0.721、0.641、0.639，而四者聯(lián)合為0.786，說(shuō)明檢測(cè)25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID對(duì)甲亢患者骨質(zhì)疏松有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，且聯(lián)合預(yù)測(cè)價(jià)值更高。王云秀等[14]研究認(rèn)為，PINP、β-CTX對(duì)老年女性原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)疏松癥有預(yù)測(cè)及早期診斷價(jià)值，且聯(lián)合檢查敏感度更高，與本研究有類(lèi)似之處。考慮到骨代謝指標(biāo)變化可優(yōu)先于骨密度轉(zhuǎn)變，結(jié)果提示臨床在早期應(yīng)加強(qiáng)甲亢患者骨代謝指標(biāo)監(jiān)測(cè)，對(duì)異常者應(yīng)予以重視，并及時(shí)進(jìn)行相關(guān)干預(yù)，以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥發(fā)生，以免造成嚴(yán)重后果。

綜上所述，相較正常人群，甲亢患者血清骨代謝指標(biāo)中25-(OH)-D降低，TPINP、β-CTX、N-MID升高，且與甲狀腺激素水平密切相關(guān)。而對(duì)于合并骨質(zhì)疏松患者，上述指標(biāo)可進(jìn)一步出現(xiàn)異常，聯(lián)合檢測(cè)25-(OH)-D、TPINP、β-CTX、N-MID水平變化對(duì)甲亢性骨質(zhì)疏松癥有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。