體育鍛煉干預對久坐老年糖尿病患者生理和認知功能影響的研究

張克菲，張麗金，楊文爽，徐 彪，牛敬榮

2019 年全球糖尿病（20～79 歲）粗患病率為9.3%，而65～99 歲糖尿病患者數量約為1.356 億（患病率19.3%）[1]。在我國，20歲以上成人中近10%患有糖尿病，其中一半未得到診治[2]。糖尿病加速了諸多年齡相關性疾病以及老年綜合病癥的發展過程[3]。老年糖尿病患者多缺乏運動[4]，久坐不動的生活方式與糖尿病控制不佳相關，同時也與糖尿病和胰島素抵抗相關合并癥風險增加相關[5]。相關治療指南明確建議久坐糖尿病患者需增加體育鍛煉活動[6]，而且這些建議在患者發病后的生活中可能尤為重要。

行為能力與認知功能下降是已知加速糖尿病老年綜合癥的兩個特征,其通過降低肌肉質量，增加神經病變和周圍血管疾病而降低患者的活動能力[7]。此外，通過破壞大腦能量代謝過程，限制其血液流動，增加腦萎縮過程及腦血管疾病發生而加速導致認知能力下降[8]。但是，通過體育鍛煉能夠保護活動能力和認知功能。但是，至今為止仍然沒有明確的研究證據提示增加系統性體育鍛煉活動有益于老年久坐糖尿病患者的身體健康和認知功能。對于此類患者，如增加其體育鍛煉活動將面臨與其自身疾病相關的諸多障礙，包括如住院率、肌肉萎縮、虛弱以及關節炎、視力障礙、心臟病和神經疾病等并發癥問題，這些因素都可能會嚴重降低干預措施的有效性[7]。

因此，本研究通過體育鍛煉活動做為干預措施，采用隨機對照臨床試驗進行探索性研究，主要研究對象為老年糖尿病患者以及非糖尿病老年人，主要針對這些人群的身體和認知功能進行標準化評估。生活方式干預和老年人獨立試驗（LIFE）研究發現，針對老年人的體育鍛煉有益于維持其機體運動功能，但對整體認知功能沒有影響[9]。我們假設，干預措施可能會對生理和認知功能產生不同的影響，具體取決于研究對象是否疾患糖尿病。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 本研究中的研究對象均為70～89歲老年人，是基于1635名初選人群中的1476名（90.3%）參與者，經隨機分組后這些參與者可提供有效的身體和認知功能數據。其中對照組1061例，為于2000 年1 月1 日至2020 年12 月31 日于我院進行健康體檢且未診斷糖尿病者；干預組為明確診斷糖尿病患者，共415 名，于2000 年1 月1 日至2020 年12 月31 日住我院診治。本研究已通過我院倫理審查委員會審核及批準，所有參與者均知情同意并簽署書面文件。

1.2 LIFE 試驗 LIFE 是一項多中心、單盲、隨機對照試驗，旨在增加體育鍛煉活動以及健康教育方面的干預措施。參與者久坐不動，年齡在70～89 歲之間，盡管下肢功能受限，但可以在15 min 內行走400 m。

1.3 干預措施 體育鍛煉干預的重點是步行、力量、柔韌性以及平衡訓練。干預組每周參加兩次康復中心的體育鍛煉活動，并進行3～4 次家庭鍛煉活動。鍛煉目標是中等強度步行30 min，腳踝主要負重性10min 下肢力量訓練，10 min 平衡訓練以及大肌肉群柔韌性練習。

對照組在干預的前26 周參加每周講座，此后每月進行一次會議（選擇性每兩月內參加一次）。健康教育主題包括旅行安全，相應年齡的預防和營養服務，上肢伸展5～10 min以及柔韌性練習。

1.4 測試 糖尿病確診依據患者入組時自我報告，目前使用降糖藥物或入選時空腹血糖≥126 mg/dL。短期體能訓練項目組合（Short Physical Performance Battery，SPPB）包括正常步速行走4 m，定時重復坐椅站立以及三個難度逐漸增加的站立平衡測試。總分從0（最差）到12（最佳）不等，步態速度由400 m 步行測試計算得出。對于那些無法完成步行的參與者，根據可完成的步行部分進行計算。

匿名訪調員在基線和24 個月時分別接收神經心理學測試。在基線時以及在第18個月或30個月時，根據參與者的注冊時間分別進行三項使用計算機進行的認知測試[10]。訪調員管理的測試包括改良迷你精神狀態測試（Modified MiniMental State Exam，3MSE）；韋氏成人智力量表-Ⅲ數字符號編碼測試（Wechsler Adult Intelligence Scale-ⅢDigit Symbol Coding test，DSC）；以及霍普金斯語言學習測驗修訂版（Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-D。計算機測試能夠顯著提高處理和執行測試的速度，同時增加敏感性。高評分則反映3MSE、DSC、HVLT-D 及正反向測試結果更為理想；低評分則提示測試任務能夠較好進行切換。

在基線時收集患者的人口統計學特征、醫療及住院病史資料、以及體重指數和用藥情況等。體育鍛煉活動（min/周）通過老人社區健康活動模型計劃（Community Healthy Activities Model Program for Seniors，CHAMPS）問卷進行評估。

1.5 統計學處理 使用方差分析和邏輯回歸分析比較對照組與糖尿病患者干預組基線時的危險因素以及身體和認知功能指標。將1% winsorization 用于減少極端認知功能評分的影響：將低于1%的評分替換為1%，將高于99%的評分替換為99%。通過將個體得分與整個隊列范圍的平均值之差除以標準差來標準化個體得分，并對其進行排序，以便陽性得分獲得更好的體現。通過將計算機管理的標準化組合測量結果取平均值，形成一個復合參數以評估執行功能。協方差分析用于評估身體和認知測試的平均隨訪結果，調整參數包括年齡、教育程度、性別和種族的基線值。

2 結果

2.1 不同干預方式對久坐不動糖尿病老年患者及非糖尿病老年人的風險因素、基線認知及身體功能評分的影響 全部基線因素均無統計學意義差異（P>0.05）（表1）。而糖尿病患病率（P=0.56）在已有隨機分配干預方式（P=0.38）方面也不存在統計學差異。

2.2 患有和未患糖尿病的參與者在2 年時的體能及其標準化認知功能測評比較分析 在第24 個月時，通過對基線評分、年齡、教育程度和性別進行協變量調整，我們發現干預組之間的SPPB 總體平均得分沒有差異：平均值[95%可信區間]差異（體育鍛煉-健康教育）為0.12 [-0.11,0.34] SPPB 單位（P=0.32）。干預組之間400 m 步行速度的總體差異顯著（P=0.007）。參加體育鍛煉糖尿病患者的平均步行速度為0.019 [-0.008,0.047] m/s。而那些非糖尿病參與者的步態平均快0.019[0.002,0.036]m/s（表2，圖1）。如圖1以標準差單位表示的研究結果，以方便進行各種測量的比較：有和無糖尿病參與者之間的干預效果相似，交互作用測試的P值分別為P=0.97（SPPB）和P=0.99（400 m 步行速度）。而基于4 m步態的分析得出的結果與400 m步態相似。

SPPB（Short Physical Performance Battery），短期體能訓練項目組合；3MSE（Modified MiniMental State Exam），改良迷你精神狀態測試；DSC（Digit Symbol Coding），數字符號編碼；HVLT-D（Hopkins Verbal Learning Test-Revised），霍普金斯語言學習測驗修訂版；SD（Standard deviation），標準偏差；CI（Confidence interval），可信區間；HE（Health edu‐cation），健康教育；PA（Physical activity），體育鍛煉。

干預組之間的全部認知功能指標均無總體差異（表2，所有參數均P>0.50）。但是，如圖1所示，針對每種認知功能指標，參加體育鍛煉和接受健康教育的參與者之間的平均差異對于患有糖尿病的參與者為正，對于未患糖尿病的參與者則為負，相互作用測試的3MSE（P=0.02）和HVLT-D（P=0.005）則存在統計學意義。而體育鍛煉與健康教育這兩類干預措施之間平均差異的95%可信區間對糖尿病患者而言不為零：對于3MSE，平均干預效果標準偏差為0.114 [0.007,0.222]，HVLT-D 的標準偏差為0.208[0.030，0.387]。糖尿病參與者其干預效果的95%可信區間包括其他兩項認知功能測試時為零，而無糖尿病參與者的全部四項測試均為零。如表1 中所示，其中所有因素的其他協變量調整（如體重指數、既往心血管疾病史、高血壓和CHAMPS得分）略微減弱了認知功能測試的相互作用。對于3MSE，相互作用不再達到統計學的顯著差異性（P=0.07）；對于HVLT-D，其差異仍然非常顯著（P=0.007）。此外，協變量調整對于其他指標的交互作用沒有重大影響。

表1 不同干預方式對久坐不動糖尿病老年患者及非糖尿病老年人的風險因素、基線認知及身體功能評分的影響

表2 患有和未患糖尿病的參與者在2年時的體能及其標準化認知功能測評

在2 年研究結束時，對于糖尿病患者和未患糖尿病參與者平均干預效果之間差異的標準偏差大約在0.1 到0.3 之間（圖1）。當基線認知功能針對參與者的年齡進行回歸分析時，估計斜率的范圍從執行功能的-0.025 SD/y 到DSC 測試分數的-0.043 SD/y。因此，在這些回歸斜率分析中，預計的干預效果超過了認知能力下降的幅度，而認知能力下降的幅度與年齡差異有關。

圖1 糖尿病患者與未患糖尿病參與者平均干預效果差異

平均[95%可信區間]干預效果（體育鍛煉-健康教育）針對體能（短期體能訓練組合以及400 m步態）的標準偏差和認知功能（整體合成、數字符號編碼、延遲記憶和執行力）評分，并通過年齡、教育程度、性別和基線得分進行協變量調整。

2.3 患有和不患有糖尿病參與者的依從性及其糖尿病患者控制情況的相關指標 我們進一步探討了有效干預措施的幾種潛在關聯因素（表3）。患有與未患糖尿病的參與者參加體育鍛煉和健康教育干預課程的情況相似（交互作用P=0.70）。在患與未患糖尿病的體育鍛煉干預參與者中，CHAMPS的體育鍛煉活動在第12 和24 個月的增加程度相似。兩個干預組的平均體重指數和血壓隨時間的變化均很小，同時并未隨糖尿病狀態發生變化。糖尿病患者干預組之間的住院率相似，與未患糖尿病的健康教育參與者相比，參加體育鍛煉的參與者略高一些，但無統計學意義（P=0.15）。年住院率與3MSE和HVLT-D評分呈負相關（均P<0.001）；將其作為協變量包括在內并沒有改變糖尿病與干預措施之間的相互作用關系（3MSEP=0 .03；HVLTDP=0.007）。在干預分配和住院率之間增加相互作用也不會影響統計分析結果。

表3 患有和不患有糖尿病參與者的依從性及其糖尿病控制情況的相關指標

3 討論

LIFE 體育鍛煉干預可顯著改善機體運動能力，同時也可降低主要不良事件的發生率[9]。在既往LIFE試點試驗中，體育鍛煉在1年內可改善步態速度和SPPB 表現[11]，但并未對認知功能帶來總體益處。本研究分析則增加了以下內容：首先，對有和無糖尿病的參與者進行體育鍛煉干預，觀察其對400 m 步態速度的影響沒有差異；其次，雖然對認知功能的干預沒有整體益處，但在糖尿病患者中體育鍛煉可以改善整體認知功能和延緩記憶；最后，對高血壓和心血管疾病史的協變量調整不會影響結果。我們分析認為，不能將糖尿病患者的這種不同獲益歸因于依從性指標（出席干預會議、參加體育鍛煉活動）、體重指數變化、住院或使用胰島素治療的差異。

3.1 身體機能 糖尿病及其主要的肥胖危險因素都與運動能力受損和運動障礙密切相關[12-13]。許多有關糖尿病患者的臨床試驗評估運動訓練對糖代謝控制和疾病風險因素的影響，但是我們并未發現僅基于2 型糖尿病患者的運動狀態影響個體療效的報道[14]。目前未見關于評估運動對2型糖尿病老年患者運動障礙風險影響的研究報道。許多研究測試了運動對糖尿病患者自我報告的身體機能變化的影響，并提示出與運動功能相關的顯著改善[15]，其大多數參與者的運動持續時間相對較短，并且主要集中于中年參與者。《糖尿病健康行動》（AHEAD 研究）試驗研究生活方式干預措施，旨在減少45～76歲中2型糖尿病患者的熱量攝入并增加其體育鍛煉活動，其干預效果與4 年內自我報告的維持較好身體機能狀態相關[16]。諸多研究分析表明，運動和減肥都有益于參與者的身體機能狀態，干預措施有益于改善年輕人和老年人的步態速度[16]。在LIFE試點試驗研究中，肥胖降低體育鍛煉對步態速度和SPPB 評分的改善效果[17]。參與LIFE試驗的2 型糖尿病患者比非糖尿病參與者表現得更為嚴重，但在運動功能方面與未患糖尿病參與者相似。LIFE 的主要研究結果包括對其主要結局、主要不良運動事件發生率，以及按糖尿病、胰島素抵抗與正常人群參與者之間干預效果的可比性進行評估，其提示具有可比性（交互作用P=0.41）。

3.2 認知功能 尚無一致性證據表明有氧運動有益于無認知障礙老年人的認知功能[18]。不同研究提示體育鍛煉干預對糖尿病患者認知改善的證據有限，而且結論存在明顯差異。Baker 等報道一項為期6 個月的有氧運動試驗對28 位新診斷糖尿病（21%）或糖尿病前期的成年患者（57-83 歲）的影響[19]。與拉伸運動干預相比，體育鍛煉干預與執行功能改善相關，但與記憶力無關。Look AHEAD 試驗對象為978 例2 型糖尿病患者（45～76 歲），其生活方式干預8～9年對認知無顯著改善[20]。有隊列研究證實，糖尿病患者的體育鍛煉與更好的認知功能改善之間的弱相關性[21]。雖然我們發現，體育鍛煉可能有益于老年久坐且身體較虛弱糖尿病患者人群的認知功能，這一點與貝克等人的研究結果一致。但是，我們還發現體育鍛煉對記憶有益的證據，而對執行功能有益的證據則較少。各項研究之間存在隊列、研究時間范圍、針對性的體育鍛煉運動類型以及認知評估措施之間的差異或許能夠解釋其不同的研究結論。

LIFE 體育鍛煉干預對糖尿病患者認知功能的潛在有益性，與針對未患糖尿病參與者無益之間形成了鮮明的對比。與無糖尿病參與者相比，糖尿病患者的認知功能缺陷可能與炎癥和血管功能障礙的關系更為緊密，這就明顯增加了LIFE 對糖尿病患者的干預效果。許多患有糖尿病的參與者同時伴有高血壓、心臟病和肥胖癥等其他系統疾病，而體育鍛煉為這些個體提供的認知功能方面的益處可能反映其改善了一系列新陳代謝和血管因子的水平。體育鍛煉干預可能會通過更好地控制疾病而有益于認知功能改善[22]，但對身體功能方面的改善則不是通過影響非糖尿病參與者的個體認知功能途徑，而是通過如增加力量等因素實現的。此外，另一種可能的機制是通過調節機體能量代謝。葡萄糖是大腦的主要能量來源，但是在糖尿病患者中基于葡萄糖的新陳代謝不太可靠，大腦可能會適應更高的效率以利用替代能量[23]。在血腦屏障功能較弱的老年人中，體育鍛煉可能與大腦競爭葡萄糖方面的能量供給，從而導致大腦中的葡萄糖水平降低，進一步可能抵消其他途徑（包括如炎癥和血管功能障礙方面）的不良影響而改善身體機能狀態[24]。如糖尿病患者能夠適應更為有效地利用基于葡萄糖的能量替代方法，那么其可能更不容易出現類似現象，并且更有可能從其他途徑中受益。這就可以解釋在體育鍛煉干預組中所觀察到的認知功能輕微或無意義下降。

3.3 局限性 本研究旨在探討臨床試驗中針對糖尿病患者的運動功能改善，而不是預先設定進行比較研究，從而增加了本研究探索發現性結論的可能。作為參加隨機臨床試驗的志愿者，LIFE 參與者可能無法代表一般人群。雖然生活方式干預的其他試驗已經報道了2 年內對認知功能的有益作用，但這可能是在較短時間內產生的認知獲益。本研究報道的對步態速度的平均影響（0.019 m/s）為中等改善，但其落在LIFE-P 試驗中所報告的最小顯著范圍內（0.018-0.027 m/s）。

3.4 結論 根據LIFE 試驗的探索性研究分析，體育鍛煉干預可能有益于老年身體虛弱和無運動能力糖尿病患者的個體步態速度和認知功能；但僅對未患糖尿病參與者的步態速度有益，而對未患糖尿病參與者的認知功能無益。