頭孢他啶阿維巴坦治療嚴重革蘭陰性菌感染療效與安全性的系統評價Δ

張翔云，趙 旭，焦偉杰，郭艷青，杜 蕾

(1.河南省中醫院藥學部，河南 鄭州 450003； 2.河南省中醫院重癥醫學科，河南 鄭州 450003)

全球范圍內細菌耐藥率呈急速升高趨勢，尤其是多重耐藥的腸桿菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌等革蘭陰性菌。目前，碳青霉烯類抗菌藥物依然是嚴重革蘭陰性菌感染的一線推薦方案[1]。然而，隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛應用，耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(carbapenem resistantenterobacteriaceae，CRE)的檢出率逐年升高。根據中國細菌耐藥監測網監測結果，肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗菌藥物的平均耐藥率從2005年的<3.0%飆升至2018年的10.1%，尤其是河南省達到了32.5%[2-3]。當前可用于治療CRE感染的抗菌藥物極為有限，研究結果顯示，CRE感染的臨床死亡率為38%～63%[4]。因此，為應對細菌耐藥尤其是對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥的威脅，臨床亟需創新型的抗菌藥物。阿維巴坦是一種長效、廣譜的新型β-內酰胺酶抑制劑，可抑制A、C和某些D類β-內酰胺酶，包括超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrumβlactamase，ESBL)和肺炎克雷伯菌產生的碳青霉烯酶，滿足了抗嚴重革蘭陰性菌感染的需求[5]。2015年2月，頭孢他啶阿維巴坦獲得美國食品藥品監督管理局批準上市，用于成人無其他治療選擇的感染，包括復雜性腹腔內感染(complex intra-abdominal infection，cIAI)、復雜性尿路感染(complex urinary tract infection，cUTI)和醫院獲得性肺炎/呼吸機相關性肺炎(hospital acquired pneumonia/ventilator-associated pneumonia，HAP/VAP)。已有的系統評價結果表明，頭孢他啶阿維巴坦具有良好的藥理作用，可能是一種用于嚴重革蘭陰性菌感染的經驗選擇，但其納入的文獻或為觀察性研究，或為病案報道，或樣本量較小，或考察對象為新型β-內酰胺類抗菌藥物/β-內酰胺酶抑制劑復方制劑[6-11]。本研究將基于薈萃分析(Meta分析)方法，增加樣本量，納入更多高質量的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，擴大適應癥(cUTI、cIAI和HAP)和適用人群(成人和兒童)，全面考察頭孢他啶阿維巴坦的療效與安全性，以期為臨床提供合理的用藥建議。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：國內外已公開發表的關于頭孢他啶阿維巴坦治療嚴重革蘭陰性菌感染的RCT。

1.1.2 研究對象：根據目前公認的診斷依據，確診為cUTI、cIAI和HAP等常見嚴重革蘭陰性菌感染者；年齡、性別及種族等無限制。

1.1.3 干預措施：研究組患者采用頭孢他啶阿維巴坦治療，cIAI患者可聯合應用甲硝唑；對照組患者采用常規治療，如美羅培南/亞胺培南西司他丁/頭孢吡肟/多尼培南/粘菌素/替加環素等；兩組患者劑量、療程不限。

1.1.4 結局指標：(1)臨床治愈率；(2)微生物根除率；(3)不良事件(adverse events，AE)發生率；(4)嚴重不良事件(serious adverse events，SAE)發生率；(5)死亡率。

1.1.5 排除標準：(1)無結局指標、數據錯誤及不完整的研究；(2)臨床試驗的摘要報道；(3)重復研究；(4)體外抗菌研究、動物實驗、藥動學研究、藥理學研究、綜述及回顧性分析等非RCT研究。

1.2 文獻檢索策略

以“頭孢他啶阿維巴坦”“感染”和“隨機”等為中文檢索詞，以“ceftazidime avibactam”“infections”和“random”等為英文檢索詞，采用題目、摘要、關鍵詞和全文結合的方法，檢索中國知網、萬方數據庫、維普數據庫、PubMed、the Cochrane Library、EMBase和ClinicalTrials.gov數據庫；……