基于蒙特卡洛模擬探討卡泊芬凈在兒童患者中的給藥方案Δ

劉艷輝，賈麗麗，丁翔宇，張古英

(1.河北省兒童醫(yī)院藥學(xué)部，河北 石家莊 050031； 2.石家莊醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，河北 石家莊 050000)

隨著醫(yī)療水平的提高，廣譜抗菌藥物、免疫抑制劑、化療藥及侵襲性操作等在兒科中廣泛應(yīng)用，兒童侵襲性真菌感染(invasuve fungal infection, IFI)的發(fā)生率逐年升高，已成為臨床常見的感染性疾病之一，尤其對(duì)于免疫功能低下的患兒，更易引起感染[1-2]。目前，兒童IFI的主要致病菌仍以念珠菌和曲霉菌為主，其中念珠菌占70%～90%[3]。在各年齡段兒童中，新生兒和<1歲嬰兒的念珠菌病發(fā)生率最高[4-5]。蒙特卡洛模擬(Monte Carlo simulation，MCS)從不同變量的函數(shù)分布中隨機(jī)抽取樣本，將其代入模型，獲得目標(biāo)問題的近似解。通過達(dá)標(biāo)概率(probability of targe attainment，PTA)及累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(cumulative fraction of response，CFR)，計(jì)算抗菌藥物(抗真菌藥)的最佳給藥方案和給藥劑量，在沒有臨床治療效果支持的情況下，為臨床醫(yī)師提供最佳治療方案[6-9]。卡泊芬凈為首個(gè)獲批的棘白菌素類抗真菌藥，具有毒副作用小、耐受性好的優(yōu)點(diǎn)，在臨床上為治療侵襲性念珠菌病的一線用藥，也被用于治療其他抗真菌藥無(wú)效或不能耐受者的侵襲性曲霉菌感染的二線用藥[10]。有研究結(jié)果表明，兒童對(duì)卡泊芬凈的清除率較成人增加[11]。因此，將卡泊芬凈在兒童中的藥動(dòng)學(xué)(pharmaco-kinetics，PK)與藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)參數(shù)相結(jié)合，探討臨床療效有重要意義。本研究以兒童患者為研究對(duì)象，通過MCS，模擬卡泊芬凈用于念珠菌和曲霉菌的臨床給藥方案，借助PK/PD理論，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 給藥方案

參照《中國(guó)國(guó)家處方集(兒童版)》[12]及卡泊芬凈藥品說明書，設(shè)定3個(gè)月至17歲兒童患者的給藥方案：首劑70 mg/m2負(fù)荷劑量，隨后給予50 mg/m2，1日1次治療。

1.2 藥物敏感試驗(yàn)

根據(jù)文獻(xiàn)[13]，匯總卡泊芬凈對(duì)5種念珠菌(白色念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和克柔念珠菌)及3種曲霉菌(煙曲霉、黑曲霉和黃曲霉)的最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration，MIC)及分布百分比情況。

1.3 PK參數(shù)

根據(jù)一項(xiàng)兒童患者多中心、開放性研究[14]，所有兒童患者每日給予卡泊芬凈維持劑量50 mg/m2，最大日劑量為70 mg，1日1次，靜脈給藥，獲取卡泊芬凈在不同年齡組兒童患者的PK參數(shù)。

1.4 MCS

2 結(jié)果

2.1 MIC分布情況

根據(jù)文獻(xiàn)[13]，卡泊芬凈對(duì)5種念珠菌、3種曲霉菌的MIC分布情況見表1。

表1 卡泊芬凈對(duì)不同真菌的MIC分布情況Tab 1 MIC distribution of caspofungin to different fungi

2.2 PK參數(shù)

根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)[14]，按照患兒年齡(3～24個(gè)月、>2～11歲及>11～17歲分組，提取穩(wěn)態(tài)(第4日或第3—14日平均值)的AUC0-24 h與Cmax數(shù)值，具體結(jié)果見表2。

表2 不同年齡組患兒卡泊芬凈的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tab 2 Pharmacokinetic parameters of carpofungin in different age groups

2.3 卡泊芬凈對(duì)念珠菌和曲霉菌的PTA

給予卡泊芬凈每日維持劑量50 mg/m2，最大日劑量為70 mg，對(duì)于念珠菌感染，當(dāng)MIC≤0.06 μg/ml時(shí)，可滿足3個(gè)月至17歲患兒的治療效果；而對(duì)……