基于醫院集中監測的紅花注射液安全性相關分析

吳桂月，趙 旭，焦偉杰，杜 蕾，侯瑞英

(河南中醫藥大學第二附屬醫院藥學部，鄭州 450002)

紅花注射液是由中藥紅花經水煮醇沉等工藝加工而成的中藥注射劑[1]，功能主治為活血化瘀，用于治療閉塞性腦血管疾病、冠心病、脈管炎等[2]。隨著臨床應用日益廣泛，紅花注射液不良反應/事件(adverse drug reactions/events，ADR/ADE)的報道逐漸增多，安全性備受關注[3-4]。2013年2月，國家藥品不良反應監測中心發布不良反應信息通報[5]，提示警惕紅花注射液的嚴重不良反應。2017年9月，原國家食品藥品監督管理總局發布通告[6]，責令涉事企業立即召回出現不良反應批次的紅花注射液。藥品不良反應醫院集中監測是藥品不良反應監測體系的一種重要方式，與不良反應自愿呈報模式相比，能更全面、準確地收集藥品不良反應。本研究采用醫院集中監測法監測紅花注射液的ADE，并對ADE分布情況和危險因素進行分析，為其臨床使用提供更多安全性證據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以2019年1月1日～2019年12月31日入院并使用紅花注射液的住院患者為研究對象。

1.2 監測方法

采用回顧性醫院集中監測法，通過醫院信息系統(hospital information system，HIS)篩選出使用紅花注射液的住院患者。紅花注射液不良反應主要涉及皮膚及其附件損害、心血管系統損害、中樞及外周神經系統損害、呼吸系統損害等[5]。鑒于紅花注射液不良反應呈現的多樣性，通過以下2種途徑監測病例。第一種途徑：篩選出同時使用紅花注射液和地塞米松、異丙嗪、馬來酸氯苯那敏、氯雷他定及爐甘石等制劑的病例，篩選出發生過敏反應的病例。第二種途徑：對沒有使用上述藥物的病例，參考紅花注射液說明書推薦的使用療程(10～15天為一個療程，排除因手術、出院及轉科中斷治療病例)，篩選出因不良反應而使用未足療程的病例。經上述2種方法篩選出的病例標記為“疑似病例”。

1.3 ADE監測與評價標準

對系統篩選出的“疑似病例”由2名臨床藥師分別審閱病例資料，發現有紅花注射液ADE相關記錄的病例，填寫《紅花注射液不良反應/事件報告表》，根據國家藥品不良反應監測中心現行的6級標準(肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價)進行評價[7]。肯定、很可能和可能的病例判定為ADE病例。

1.4 藥品使用合理性評價標準

依據紅花注射液說明書和《中成藥臨床應用指導原則》[8]，評價其使用合理性。藥品：紅花注射液(山西華衛藥業有限公司，國藥準字Z14020007，規格20 ml/支)。功能主治：活血化瘀，用于治療閉塞性腦血管疾病、冠心病、脈管炎。用法用量：靜脈滴注，一次15 ml，用10%葡萄糖注射液250～500 ml稀釋后使用，qd。

1.5 數據處理

采用SPSS 19.0軟件處理數據。分類變量采用單因素卡方檢驗，連續變量采用t檢驗，分析各因素與ADE發生的相關性。P<0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 ADE監測情況

篩選使用紅花注射液的病例共計2593例。其中，有81例(3.12%)ADE病例。第一種途徑篩選出疑似病例280例，ADE病例24例，其中肯定1例、很可能15例、可能8例；第二種途徑篩選出疑似病例384例，ADE病例57例，其中肯定0例、很可能36例、可能21例。

2.2 ADE分布情況和危險因素分析

81例ADE病例中，男性35例，女性46例；年齡14～104歲，平均年齡(53.8±16.18)歲，65歲及以上占66.7%；西醫診斷與說明書不相符47例，中醫診斷與說明書不相符7例；給藥劑量>20 ml的ADE構成比為60.49%。

將性別、體重、診斷及用法用量進行單因素分析。結果顯示，用法用量與ADE發生有顯著相關性(P<0.01)，其他因素與ADE發生無顯著相關性(P>0.05)。見表1。

表1 ADE相關風險因素的單因素分析

2.3 ADE發生時間

81例ADE病例中，ADE發生時間距首次給藥最早為10 min，最晚為7天。給藥后1 h內發生ADE最多，占74.07%。見表2。

表2 ADE發生時間

2.4 ADE臨床表現、處理與轉歸

81例ADE病例中，嚴重ADE 3例，新ADE 12例。第一種途徑篩選出的24例均停藥并給予藥物對癥處理；第二種途徑篩選出的57例，18例給予藥物對癥處理，44例停藥，13例未停藥。3例嚴重ADE經對癥處理后均好轉。轉歸情況為好轉9例，其余均為痊愈。ADE臨床表現及構成比見表3。

表3 ADE臨床表現

2.5 溶媒和聯合用藥

81例ADE病例均為靜脈滴注給藥，溶媒5%葡萄糖注射液150～250 ml；與其他藥物聯合使用時，中間均用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液沖管。72例(88.89%)存在聯合用藥，其中聯合使用一種藥物最多(39例)，聯合用藥的藥物有薄芝糖肽注射液、復方骨肽注射液、喜炎平注射液、注射用鹽酸丙帕他莫等。

3 討論

2593例使用紅花注射液的病例中有81例(3.12%)發生ADE，癥狀總體較輕，經停藥或對癥處理后均好轉或痊愈。2種方法篩選出的ADE中，評價“肯定”的只有1例，評價“很可能”的有51例，占62.96%。這也使得本研究收集的ADE病例數高于不良反應自愿呈報模式收集的數量。

2012年，國家藥品不良反應監測數據庫中有關紅花注射液的病例報告共計3306例，引起的嚴重病例中涉及超說明書規定劑量用藥的占17.19%[5]。本院81例ADE病例中，給藥劑量>20 ml的ADE構成比為60.49%。不同給藥劑量組單因素卡方檢驗結果顯示，給藥劑量≤20 ml與給藥劑量60 ml的ADE構成比有統計學差異(P=0.02)，給藥劑量40 ml與給藥劑量60 ml比較無統計學差異(P>0.05)，超劑量使用的患者更容易發生ADE。此次監測到的紅花注射液的溶媒均為5%葡萄糖注射液，溶媒量150～250 ml，存在溶媒量不足。據文獻報道[9]，選擇溶媒5%葡萄糖注射液250 ml，紅花注射液40 ml時，配伍溶液不溶性微粒明顯超出《中國藥典》規定。不溶性微粒本身亦可引起ADE，應避免超說明書劑量用藥。紅花注射液是經水煮醇沉制成，成分復雜，藥理作用更為復雜。老年人因肝腎功能減弱，藥物的吸收、分布、代謝、排泄均發生相應改變[10]，比年輕人更容易發生不良反應。《國家藥品不良反應監測年度報告(2019年)》數據顯示[11]，2019年老年患者ADR/ADE報告中，65～69歲老年患者報告占32.9%，70～74歲老年患者報告占25.3%。本研究ADE監測數顯示，81例患者平均年齡(53.8±16.18)歲，65歲及以上占66.7%，與監測數據年齡分布的總體趨勢一致。

首次給藥后1 h內發生ADE的構成比最高(74.07%)，給藥后1～24 h內發生ADE僅4例(4.94%)，與劉嘉瑩等[12]報道的ADE發生時間的構成比不一致。可能原因是：劉嘉瑩等[12]研究的是從中國生物醫學文獻服務系統(CBM)、中國知網(CNKI)以及中國醫院知識總庫(CHKD)等中文數據庫中檢索的紅花注射液不良反應，包含的嚴重不良反應較多。本研究為回顧性研究，所觀察的不良反應總體較輕，部分可以耐受或者醫師不易做出相關性判斷的ADE未在病例中顯示，導致本研究給藥后 1～24 h發生ADE的構成比低。首次給藥發生ADE的風險高于后續給藥，因此首次給予紅花注射液，特別是給藥后1 h內，是ADE高發期，應給予特別監護。紅花注射液說明書要求嚴禁混合配伍，應謹慎聯合用藥。為避免ADE發生，臨床使用時要求嚴格執行與相鄰藥物之間沖管。本研究中，雖然聯合用藥較多，但沖管在一定程度上避免了因藥物配伍禁忌而發生ADE，這也可能是本研究ADE發生率比羅永等[13]報道的結果低的原因。

基于HIS系統的醫院集中監測能更加全面地收集ADE數據，但考慮本研究為回顧性研究，抽取方法有一定局限性，存在遲發型或速發型ADE，患者可耐受未采取停藥或未給予抗過敏治療的過敏反應等均難以檢出，使本研究ADE病例數低于實際情況，且監測出的ADE種類和臨床表現不夠全面，可能使研究結果產生偏倚。因此，紅花注射液的安全性仍需要多中心、大樣本的研究進一步分析和探索。