替格瑞洛聯合阿司匹林對老年急性ST段抬高型心肌梗死伴糖尿病患者血清視黃醇結合蛋白4、高敏C反應蛋白水平及預后的影響▲

岑開源 宋仁義 蔣英全 杜 瑩 李 晶 于海波 覃遠文

(1 廣西壯族自治區桂東人民醫院心血管內科，梧州市 543000，電子郵箱：cky163163@163.com；2 中國醫學科學院北京協和醫學院，北京市 100000；3 佳木斯大學基礎醫學院，黑龍江省佳木斯市 154000；4 佳木斯大學附屬第一醫院心血管內科，黑龍江省佳木斯市 154000)

《中國心血管病報告》顯示，2018年我國心血管病患病人數接近2.9億人次，死亡率與重復住院率高居全國之首，其中急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI)為我國老年病患者的主要死因[1]。由于老年患者自身基礎疾病多、病情復雜、變化快、冠脈缺血和不良事件與出血風險均較高，因此提高老年ASTEMI伴糖尿病患者的療效和安全性至關重要。國外研究表明，視黃醇結合蛋白4(retinol-binding protein 4，RBP4)與急性冠脈綜合征密切相關，幾乎參與了冠脈血栓事件的整個病理生理機制調節，貫穿炎癥反應及各種脂質代謝過程，且與冠脈的病變程度呈正相關，在一定程度上提示患者的預后情況[2]。目前抗炎和抗血小板仍是治療ASTEMI的關鍵，也是臨床治療超急性期和急性期心肌梗死的主要策略[3]。血清高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)可能是急性心肌梗死發病的危險因素，以上研究提示hs-CRP和RBP4兩者均是判斷冠脈狹窄程度和預測急性血栓栓塞事件預后的重要指標[4-6]。國外有學者指出，ASTEMI心血管損傷加速，誘導全身血管免疫系統的炎癥反應和纖溶亢進反應，促進冠脈血管斑塊的生成和誘導斑塊的破裂和不穩定性，可能是冠脈病變和急性心血管不良事件的罪魁禍首[7]。替格瑞洛作為新一代可逆性P2Y12受體拮抗劑，既具有更快、更強的抗血小板效果，還具有很強的抗炎抗栓作用，目前已被國內外現行ASTEMI指南所推薦[8-11]。因此，本研究探討替格瑞洛聯合阿司匹林治療對老年ASTEMI伴糖尿病患者血清hs-CRP和RBP4水平的影響及其療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2017年7月至2019年7月于廣西桂東人民醫院和佳木斯大學附屬第一醫院治療的ASTEMI伴糖尿病老年患者286例。ASTEMI診斷標準[12]：(1)肌鈣蛋白升高和/或下降，且至少一次大于正常值，同時伴有下列臨床表現之一，即① 急性心肌缺血表現；② 缺血性心電圖的動態演變；③ 新的病理性Q波；④ 節段性室壁運動異常和/或存活心肌丟失；⑤ 冠狀動脈造影術或血管內超聲或光學相干斷層成像技術檢查提示冠狀動脈血栓。(2)當癥狀和體征不典型時，每15～30 min心電圖ST-T段發生動態抬高性演變的老年糖尿病患者亦可確診。納入標準：(1)年齡60～80歲；(2)滿足ASTEMI診斷標準；(3)入院前確診糖尿病。排除標準：(1)自身免疫性疾病患者；(2)嚴重出血性疾病患者；(3)有抗凝或抗血小板禁忌證者；(4)半年內手術史或外傷創傷病史；(5)急性腦卒中病史；(6)急性肺栓塞患者；(7)急慢性感染性疾病患者；(8)惡性腫瘤患者；(9)嚴重肝腎功能不全患者。按隨機數字表法將患者分為對照組和觀察組，各143例。兩組患者的臨床資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究均通過兩家醫院的醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者臨床資料的比較

組別n三酰甘油(x±s,mmol/L)血小板計數(x±s,×109/L)LDL-C (x±s,mmol/L)HDL-C (x±s,mmol/L)血清肌酐(x±s,mol/L)對照組1432.34±0.58215.00±100.253.45±1.321.49±0.32105.28±20.87觀察組1432.45±0.89238.00±110.693.62±1.181.39±0.56102.78±25.58 t/χ2值1.2381.8421.1481.8540.906P值0.2170.0670.2520.0650.366

1.2 治療方法 全部患者均行經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療：按國家胸痛中心要求，給藥負荷量后啟動急診PCI治療。兩組患者均于PCI術后第2天口服阿司匹林腸溶片(拜耳公司，批號：H20130340)100 mg/次，1次/d；皮下注射低分子肝素鈉100 IU/kg，每12 h一次；靜滴泮托拉唑鈉[13]40 mg/次，1次/d，泮托拉唑靜滴和低分子肝素鈉皮下注射均連續治療5 d。在此基礎上，對照組口服硫酸氫氯吡格雷片(賽諾菲公司，批號：H20056410)，首次給藥劑量300 mg/次，1次/d，此后維持75 mg/次，1次/d，連續治療30 d。觀察組口服替格瑞洛(AstraZeneca AB，批號：J20171077)，首次給藥劑量180 mg，此后維持90 mg/次，2次/d，連續治療30 d。

1.3 觀察指標 (1)分別于PCI術前(未進行藥物治療前)和術后第3天、第7天、第14天，空腹12 h后采集肘前靜脈血4～5 mL，3 000 r/min離心15 min，采用酶聯免疫吸附試驗法測定兩組患者的血清RBP4水平(試劑盒購自R&D Systems公司，批號：20100306)和hs-CRP水平(試劑盒購自Beckman公司，批號:M202090)。(2)觀察治療30 d內兩組患者的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)和不良出血事件發生情況，其中MACE包括心肌梗死再發心絞痛、再發心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、死亡，不良出血事件包括鏡下血尿、鼻出血、皮膚黏膜出血、牙齦出血、咳血等表現。

1.4 統計學分析 采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示，重復測量計量資料比較采用重復測量方差分析，兩組間比較采用成組設計兩樣本t檢驗；計數資料以例數和百分比表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后RBP4和hs-CRP水平的比較 兩組患者的RBP4和hs-CRP水平差異均有統計學意義(F組間=5.923，P組間=0.022；F組間=9.089，P組間=0.003)，其中在術后第3天、第7天、第14天，觀察組的RBP4水平低于對照組，在術后第7天、第14天，觀察組的hs-CRP水平低于對照組(均P<0.05)；分組與時間均無交互效應(F交互=1.358，P交互=0.211；F交互=0.419，P交互=0.910)； RBP4和hs-CRP水平均有隨時間變化的趨勢(F時間=1 804.708，P組間<0.001；F時間=883.837，P組間<0.001)。見表2、表3。

表2 兩組患者治療前后RBP4水平的比較

表3 兩組患者治療前后hs-CRP水平的比較

2.2 兩組患者MACE及不良出血事件發生情況的比較 兩組患者治療30 d內均未出現嚴重出血事件和停藥及減量情況。觀察組患者的MACE的發生率低于對照組(P<0.05)，但心肌梗死再發心絞痛、再發心肌梗死、惡性心律失常、心力衰竭、死亡的發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)。兩組患者的不良出血事件發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者MACE和不良出血事件發生情況的比較[n(%)]

3 討 論

ASTEMI因冠狀動脈粥樣硬化引發急性心肌缺血及嚴重的管腔狹窄，且尚未形成有效的側支循環，心臟血供突然驟減或中斷，誘發急性心血管事件，死亡率高達50%[12,14]。因此PCI成為治療ASTEMI的主要策略。PCI術后ASTEMI患者體內出現強烈的炎癥反應和纖溶反應，增加了臨床MACE和不良預后的發生率[15]。hs-CRP 和RBP4是評估冠脈病變和預后的相關指標[3-4]，因此研究PCI術后RBP4和hs-CRP水平變化的意義重大。氯吡格雷受肝臟代謝活性影響，其抗血小板作用具有非可逆性，且個體化代謝差異大，易出現氯吡格雷抵抗效應，導致臨床MACE和不良預后的發生率高于替格瑞洛[16]。因此，對于ASTEMI伴糖尿病老年患者這類特殊的高危群體，推薦選擇更安全、抗血小板作用更強并具有可逆性的替格瑞洛治療。

本研究結果顯示，在術后第3天、第7天、第14天，觀察組的RBP4水平低于對照組，在術后第7天、第14天，觀察組的hs-CRP水平低于對照組，觀察組患者的MACE發生率低于對照組(均P<0.05)。這提示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更高效、更強的抗栓和抗炎作用，可抑制血小板黏附、聚集和血管內皮炎性物質的產生，降低30 d MACE的發生率。替格瑞洛可通過改善PCI術后強烈的血管炎癥介質反應，復活因急性心肌梗死急性期導致缺血缺氧的頓抑心肌細胞來減少老年ASTEMI伴糖尿病患者血液纖溶亢進誘導產生的RBP4[17-18]；此外，替格瑞洛可通過降低老年ASTEMI伴糖尿病患者血清RBP4水平，穩定糖脂代謝，減緩急性期冠脈血管脂質化和脂肪細胞的堆積沉淀，控制炎性介質hs-CRP的釋放，進而抑制平滑肌細胞增生，穩定斑塊性質，從而減少MACE。替格瑞洛的抗炎作用比氯吡格雷更高效的另一原因可能與其負反饋調節腺苷水平和非競爭性結合腺苷磷酸化酶等發揮抑制RBP4作用有關[19-21]。觀察組患者的MACE的發生率低于對照組的原因可能與氯吡格雷的生物效應或氯吡格雷抵抗與個體差異及 CYP2C19的基因多態性有關，氯吡格雷經CYP2C19酶的代謝途徑對質子泵抑制劑產生明顯的藥物動力學影響，而替格瑞洛則不受其影響[22]。

綜上所述，替格瑞洛聯合阿司匹林治療老年ASTEMI伴糖尿病患者，在減輕炎癥反應和減少MACE方面均優于氯吡格雷聯合阿司匹林，具有更好的抗炎、抗血栓和PCI術后心臟的保護作用。但本研究隨訪時間短，樣本量少，研究結論仍需行大樣本研究進一步證實。