微 小 RNA 與 前 列 腺 癌 關 系 的 研 究 進 展▲

馮家樂 程繼文

(廣西醫科大學第一附屬醫院泌尿外科，南寧市 530022，電子郵箱：961049790@qq.com)

【提要】 微小RNA(miRNA)是長度約為22個核苷酸的短鏈非編碼單鏈RNA分子，可在轉錄后調節人類約60%的mRNA表達。越來越多的研究表明，miRNA作為癌基因或抑癌因子參與前列腺癌的發生和進展，miRNA相關調控基因及下游蛋白可能是前列腺癌潛在的治療靶點。本文就miRNA和前列腺癌關系的研究進展做一綜述。

在2020年全球癌癥數據中，前列腺癌在全球男性新發癌癥疾病名列第2位，僅次于肺癌[1]。在患者確診前列腺癌時，治療方法的選擇應基于腫瘤病理分期及患者意愿[2-4]。手術和放射治療是早期和局限前列腺癌的根治性治療方法；當腫瘤轉移或進展后，治療手段包括放療、化療、免疫治療以及靶向治療等[5-7]。然而，晚期前列腺癌患者治療的效果往往不理想，死亡率較高。如何延緩腫瘤的進展和提高晚期腫瘤藥物治療的效果一直是前列腺癌的研究熱點。近年來，有研究表明，腫瘤與微環境的信息交換，與腫瘤的發生以及侵襲、轉移等惡性生物學行為緊密相關[8]。外泌體可以攜帶信使RNA(messenger RNA，mRNA)和微小RNA(microRNA，miRNA)在細胞之間轉移遺傳物質，在細胞之間進行近距離和遠距離信息交換[9]。miRNA是短鏈非編碼RNA的一種，長度約為22個核苷酸，調節人類約60%的mRNA基因的表達[10-12]。miRNA具有豐富的生物學行為，其相關調控基因及下游蛋白可能是前列腺癌潛在的治療靶點。本文就miRNA與前列腺癌關系的研究進展做一綜述，以期為前列腺癌的治療提供新的思考方向。

1 miRNA與前列腺癌進展的關系

1.1 miRNA作為癌基因促進前列腺癌進展 Tinay等[13]研究發現，前列腺癌患者血清中的miRNA-345-5p表達水平明顯高于健康人群，認為miRNA-345-5p作為癌基因靶向調控編碼在p21的細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A的表達，可在體外促進激素抵抗型前列腺癌細胞生長和轉移。Ren等[14]研究發現，癌基因miRNA-210-3p表達上調與前列腺癌患者血清前列腺癌特異性抗原水平、Gleason分級及腫瘤骨轉移狀態呈正相關；沉默miRNA-210-3p基因可以抑制前列腺癌細胞的上皮細胞-間充質轉換(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、侵襲和轉移。Duan等[15]研究發現，miRNA-498通過調控前列腺癌抑癌基因第10號染色體缺失的磷脂酶和張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)和磷酸化蛋白激酶B的表達，促進前列腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲，并且能降低癌細胞的輻射敏感性。以上研究表明，多個miRNA可通過不同途徑促進前列腺癌的進展。

1.2 miRNA作為抑癌基因抑制前列腺癌進展 Tian等[16]研究發現，鼠雙微體2(murine double minute 2，MDM-2)基因的過度表達可導致裸鼠形成腫瘤，表明MDM-2作為癌基因可促進細胞的惡性轉化，而miRNA-509-5p通過靶向調控MDM-2基因的3′-非翻譯區對MDM-2的表達進行負調控，抑制前列腺癌HGC-27細胞的增殖、侵襲和轉移。Fu等[17]的研究結果表明，通過抑制前列腺癌的癌基因miRNA-454的表達，能夠提高N-myc下游調控基因2的表達來抑制經典Wnt信號通路的傳導，從而阻礙前列腺癌細胞的增殖和侵襲。Engrailed-2基因是屬于非Ⅰ類同源型盒的基因轉錄因子[18-19]。在前列腺癌細胞中Engrailed-2是miRNA-212的一個目標基因， miRNA-212靶向調控Engrailed-2基因可顯著抑制前列腺癌細胞增殖，促進癌細胞凋亡[20]。此外，前列腺癌組織及前列腺癌細胞中miRNA-33a表達上調，過表達的miRNA-33a通過直接與相應mRNA的3′-非翻譯區相結合，直接靶向調控Engrailed-2基因表達，從而抑制前列腺癌細胞的增殖和轉移[21]。

2 miRNA相關信號通路與前列腺癌的關系

2.1 miRNA-375相關信號通路 Pickl等[22]研究發現，miRNA-375靶向調控抑癌基因染色體同源物7發揮其致癌作用，其通過EMT和經典Wnt信號傳導通路調節前列腺癌的進展。miRNA-375亦可以作為抑癌基因調控前列腺癌的進展。Selth等[23]的研究表明，在前列腺癌轉移過程中存在鋅指E-盒結合同源異形盒1(zinc finger E-box binding homeobox 1,ZEB1)-miRNA-375-Yes相關蛋白途徑調節前列腺癌中的上皮可塑性，EMT轉錄因子ZEB1直接抑制miRNA-375基因的轉錄以調控YAP1基因的表達，從而影響前列腺癌的增殖和侵襲。Wang等[24]的研究也證實了ZEB1-miRNA-375-YAP1途徑調節前列腺癌中的上皮可塑性，miRNA-375過表達可引起細胞生長抑制和細胞凋亡，此外，miRNA-375可通過下調YAP1的表達誘導前列腺癌多西紫杉醇耐藥。

2.2 miRNA-200家族相關信號通路 研究表明，大多數惡性腫瘤的進展取決于腫瘤細胞中EMT信號的激活[25-27]。Pillman等[28]研究認為，miRNA-200家族成員是上皮狀態的關鍵因子，可以通過miRNA-200-QKI(Quaking)軸抑制EMT中前間充質基因的表達，進而影響前列腺癌的增殖、轉移。Abisoye-Ogunniyan等[29]研究發現，表皮生長因子受體通過Kaiso通路結合到啟動子中的甲基化區域來沉默miRNA-200，進而導致癌細胞啟動EMT。miRNA-200家族還可以通過Krüppel樣子因子5-miRNA-200軸調節EMT的可塑性，從而調節多種病理和生理過程，包括細胞轉移、誘導多能干細胞產生、腫瘤發生和轉移等[30]。

miRNA-141是miRNA-200家族的特殊成員。有研究表明，轉移性前列腺癌患者血液中miRNA-141表達水平上調[31]。研究顯示，miRNA-141通過雄激素受體通路共同抑制小異源二聚體伴侶蛋白來促進前列腺癌的進展和轉移[32]。miRNA-141還可以作為抑癌因子抑制前列腺癌細胞的增殖、轉移。Xu等[33]研究發現， miRNA-141通過靶向調控Runt相關轉錄因子1(Runt-related transcription factor 1，RUNX1)抑制前列腺癌細胞增殖和轉移，并誘導細胞凋亡；同時，RUNX1表達上調可拮抗miRNA-141對前列腺癌細胞的影響。

2.3 miRNA-21家族相關信號通路 Guan等[34]研究發現，雄激素非依賴性前列腺癌細胞中的miRNA-21表達高于雄激素依賴性前列腺癌細胞,miRNA-21可促進雄激素依賴性和非依賴性前列腺癌細胞的增殖、遷移、侵襲和抗凋亡。 Lu等[35]研究發現，miRNA-21通過靶調控程序性細胞死亡因子4(programmed cell death 4，PCD4)、PTEN、Kazal基序逆向誘導富含半胱氨酸蛋白和B細胞異位基因2通路，誘導腫瘤血管生成和啟動EMT。Zennami等[36]報告，PCD4是雄激素受體信號傳導的新靶點，屬于雄激素抑制蛋白，是前列腺癌細胞生長、存活和去勢抵抗的有效調節劑；其能夠調節前列腺癌細胞的增殖、凋亡和去勢抗性；雄激素通過誘導miRNA-21靶向調控PCD4的3′非翻譯區來抑制PCD4的表達，進而增強腫瘤細胞增殖活性，減少細胞凋亡，從而促進腫瘤發生并驅動去勢抵抗。

3 miRNA在前列腺癌的靶向治療中的應用價值

目前已有研究證實，miRNA在前列腺癌組織樣本和血液樣本中的表達失調[37-42]。因RNA結合蛋白或微泡保護，血液中的miRNA可以免受大多數RNA降解劑的影響，在生物液體中穩定性較好[43]，這是miRNA可能成為前列腺癌新的生物標記物和治療靶點的一大優勢。目前大多數研究都證實miRNA可作為癌基因或抑癌因子，參與前列腺癌的發生和發展[44-46]。Chen等[47]研究發現，沉默miRNA-9-5p可通過調控類固醇激素合成急性調節蛋白相關脂類轉運結構域蛋白13的表達來抑制前列腺癌DU145和PC3細胞的侵襲和遷移；抑制miRNA-9-5p表達的治療劑可作為前列腺癌的抑癌劑，未來可能成為前列腺癌的有效治療策略。Cai等[48]研究發現，前列腺癌患者腫瘤組織中miRNA-500表達上調與預后不良和整體生存有關，而抑制miRNA-500的表達能夠抑制腫瘤細胞的增殖、體外侵襲和體內外植體的生長，這提示miRNA-500可能是前列腺癌潛在的生物標志物和分子靶點。

4 小結與展望

多種miRNA在整個前列腺癌的發生和轉移過程中發揮著不同的作用。miRNA在前列腺癌進展的各個階段中不同程度地表達上調，通過抑制相關miRNA的表達能夠有效地抑制前列腺癌細胞的增殖、侵襲，這為開發前列腺癌的生物標志物和治療靶點提供新的依據和方向。目前對于miRNA影響前列腺癌發生和進展的機制的研究仍處于初級階段，進一步深入研究將有助于發現前列腺癌新的治療策略，以提高晚期前列腺癌患者的療效。