雌激素受體α36與腫瘤關系的研究進展

徐子凡 黃照權

(桂林醫學院基礎醫學院病理教研室，廣西桂林市 541004，電子郵箱：2504023999@qq.com)

【提要】 雌激素受體α36(ER-α36)在多種組織中均有表達，尤其是乳腺和子宮。近年研究發現ER-α36在體內通過介導快速非基因組信號傳導，參與腫瘤的增殖、侵襲和淋巴結轉移等病理生理過程。本文就ER-α36與腫瘤關系的研究進展進行綜述。

雌激素受體α36(estrogen receptor α36，ER-α36)主要表達于細胞質和細胞膜上。相比于ER-α66，ER-α36缺少兩個轉錄激活結構域，保留了部分二聚化功能區、配體結合區和DNA結合區，因此ER-α36可通過快速非基因組反應介導腫瘤的發生發展，并抑制基因組雌激素信號的轉導[1]。ER-α36通過與脂膜上雌激素結合蛋白相結合，介導G蛋白受體和表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)信號通路，其中有絲分裂雌激素信號通路在ER-α36參與腫瘤的進展中起重要作用[2]。ER-α36對腫瘤的生物學作用以及將其作為腫瘤靶向而開展的一系列藥物治療一直是研究的熱點，本文就ER-α36與腫瘤關系的研究進展進行綜述。

1 ER-α36的結構特點

雌激素受體屬于核受體超家族，主要由α和β兩個亞型組成，共有六個域(從A到F)，其靶基因雌激素反應元件的兩個關鍵功能區分別位于配體結合域和DNA結合域。ER-α36是雌激素受體分子的一個變異體，其具有一個獨特的由27個氨基酸組成的結構域，取代了ER-α66基因外顯子7和8編碼的最后138個氨基酸[3]。

2 ER-α36在腫瘤中的作用

ER-α36是雌激素受體家族成員之一，定位于細胞膜和胞漿。與經典的雌激素基因組效應相比，ER-α36與雌激素的結合可以迅速激活雌激素非基因組信號通路，如磷脂酰肌醇3(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，Akt)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)信號通路，增加細胞內鈣離子濃度，調節基因轉錄、腫瘤細胞增殖和抗雌激素耐藥性[1]。研究發現，ER-α36在乳腺癌、胃癌、肝癌、子宮內膜癌等多種腫瘤中存在高表達現象，ER-α36過表達與腫瘤轉移和侵襲存在一定的關系，可促進腫瘤的進展。

2.1 ER-α36與乳腺癌的關系 乳腺癌的發病率位于女性腫瘤首位。ER-α36的過表達與乳腺癌腫瘤大小、淋巴結轉移、疾病嚴重程度和乳腺癌患者的生存期呈正相關[4]。在雌激素受體陰性的乳腺癌細胞中存在雙相雌激素信號，Src在ER-α36介導的EGFR/信號轉導與轉錄活化因子(signal transducer and activator of transcription 5，STAT5)通路中起開關作用，并且參與生理濃度雌激素誘導的有絲分裂雌激素信號轉導[5]。ER-α36在雌激素受體陰性的乳腺癌細胞中通過EGFR/Src/ERK介導非基因組雌激素信號，它們之間存在正反饋回路。此外，ER-α36介導的有絲分裂雌激素信號轉導，與EGFR/Src/ERK信號通路之間存在串擾，從而促進雌激素受體陰性乳腺癌細胞的惡性生長[6]。Yin等[7]報道了另一種串擾機制：在雌激素受體陰性乳腺癌細胞中ER-α36和EGFR/人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)之間存在正調控環，這也是他莫昔芬耐藥的潛在原因之一，抑制反饋環可以恢復腫瘤細胞對他莫昔芬的敏感性。臨床研究表明，雌激素受體陰性乳腺癌對抗雌激素治療的反應較弱或無反應，ER-α36可能在乳腺癌患者對內分泌治療的耐藥性和獲得性抵抗中起重要作用，在表達ER-α36的雌激素受體陰性乳腺癌細胞中介導他莫昔芬激動劑效應[8]。除了雌激素受體陰性乳腺癌，ER-α36可能在雌激素受體陽性乳腺癌的臨床診斷和治療中是一種潛在的提示他莫昔芬耐藥的生物標志物[9]。突觸核蛋白是雌激素受體ER-α36的分子伴侶蛋白，有學者推測其也有可能導致他莫昔芬耐藥[10]。另有研究表明，他莫昔芬及其代謝產物4-羥基三苯氧胺通過與雌激素競爭雌激素受體的配體結合域而起到拮抗雌激素的作用[11]。此外，Zhu等[12]研究發現，過表達的ER-α36通過激活EGFR/HER2/ERK非基因組雌激素信號通路而促進順鉑耐藥。以上均可為靶向ER-α36克服耐藥提供理論基礎。

2.2 ER-α36與胃癌的關系 胃癌是中國最常見的癌癥之一，也是全球死亡率排名第三的癌癥[13]。流行病學調查發現，男女胃癌患病率之比為2 ∶1～3 ∶1，這提示胃癌的發病可能與雌激素有關[14]。以往的研究表明雌激素升高會降低罹患胃癌的概率[15]，但是近年的研究表明，雌激素對胃癌細胞具有雙向調節作用，高濃度雌激素抑制胃癌細胞生長，而低濃度雌激素促進胃癌細胞生長，這種作用是由ER-α36表達水平的高低所決定[16]。ER-α36在胃癌組織及其鄰近的正常組織中均有表達，其表達水平與胃癌的分期、增殖、侵襲、淋巴結轉移和患者的年齡、性別及腸道類型均相關，但與遠處轉移無關[17]。研究表明，ER-α36通過c-Src途徑介導胃癌細胞增殖和侵襲[17-18]。在胃癌組織中，葡萄糖調節蛋白(glucose regulated protein，GRP)78的表達與ER-α36表達、腫瘤分期、淋巴結轉移呈正相關，GRP78正向調節ER-α36介導的相關信號通路促進胃腫瘤細胞生長[19]。受ER-α36介導的快速雌激素信號轉導的GRP78，通過調節糖原合成酶激酶-3β通路，促進胃癌的發生[20]。GRP94和ER-α36在胃癌組織中均呈高水平表達，ER-α36/GRP94通過Akt信號通路介導胃癌的發生[21]。研究顯示，ER-α36可上調胃癌細胞中GRP94的表達水平，而且在ER-α36表達水平下調的胃癌細胞中，GRP94的表達水平明顯降低，因此GRP94是ER-α36介導的促有絲分裂雌激素信號在胃癌發生過程中的關鍵下游效應因子之一[22]。相關研究表明，高濃度的他莫昔芬可以下調ER-α36的表達，從而促進胃癌細胞凋亡[23]。上述研究提示高濃度的他莫昔芬可能為治療胃癌的新途徑。

2.3 ER-α36與肝癌的關系 肝細胞癌是常見的原發性肝癌，是全球死亡率較高的癌癥。相關研究表明，肝癌細胞中存在一種能夠促進癌細胞生長的快速雌激素信號，表達ER-α36的肝癌細胞對雌激素反應迅速，ER-α36在肝癌組織中表達上調[24]。由此推測ER-α36參與介導肝癌發生的快速雌激素信號轉導。ER-α36在肝臟中的異常表達與肝細胞增殖有關，研究發現，雌激素通過ER-α36和EGFR/Src軸誘導MAPK/ERK磷酸化，并且促進細胞周期蛋白D1的表達，ER-α36與EGFR/Src/Shc復合體相互作用后，通過EGFR/ER-α36/ERK信號軸在肝癌細胞中介導快速雌激素信號轉導，說明ER-α36/EGFR信號環是開發肝癌治療新途徑的潛在靶點，ER-α36/EGFR正向調控環對肝癌瘤體細胞的維持和正向調控具有重要意義[25]。研究發現，大多數肝癌患者外泌體中ER-α36 mRNA的表達低于癌旁組織，癌組織中ER-α36 mRNA的表達對診斷肝癌具有一定的價值。此外，可根據外泌體中ER-α36的表達有效地區分慢性乙型肝炎和肝癌，提示ER-α36可能是一種較好的診斷肝癌的生物標志物[26]。一般而言，癌癥中釋放的外泌體能夠促進癌細胞的轉移，但現階段還沒有相關研究可以證明ER-α36能促進肝癌細胞的轉移，今后仍需進一步探索。

2.4 ER-α36與子宮內膜癌的關系 子宮內膜癌是女性第四大常見癌癥，僅次于乳腺癌、肺癌和結直腸癌[27]。ER-α36在子宮內膜癌組織中的表達明顯低于其在子宮內膜正常組織中的表達，并且這種低水平表達與宮頸浸潤有關，即與子宮內膜癌的侵襲和分化有關，而與患者的年齡、腫瘤臨床分期、組織學分級、肌層浸潤、淋巴結轉移和病理類型無關[28]。ER-α36與EGFR均定位于子宮內膜癌細胞的腺細胞質膜上，且EGFR參與了子宮內膜癌的發生發展[29]。ER-α36介導的表皮細胞生長因子(epidermal growth factor，EGF)可激活ERK，EGF通過ER-α36和EGFR復合物介導的MAPK/ERK通路促進子宮內膜癌細胞增殖[29]。因此，ER-α36可能是子宮內膜癌診斷、預后評估和治療的重要生物標志物。通過靶向ER-α36與EGFR或可遏制癌細胞的生長，從而提高子宮內膜癌患者的生存率。

2.5 ER-α36與宮頸癌的關系 宮頸癌是女性死亡的第三大原因，僅次于乳腺癌和肺癌[14]。ER-α36在宮頸癌組織和細胞系中均定位于細胞膜和細胞質上。ER-α36介導雌激素刺激MAPK/ERK通路活化，調節癌細胞的遷移、侵襲和增殖[30]，但能否促進宮頸癌細胞的轉移仍需進一步研究。因此，針對ER-α36的靶向治療藥物，具有治療或預防宮頸癌的潛能。

3 ER-α36在腫瘤治療中的作用

ER-α36與EGFR和ER-α66的相互作用導致雌激素非依賴途徑的過度激活，因此ER-α36與EGFR聯合靶向用藥可提高三陰性乳腺癌的預后[31]。近幾年有研究發現，淫羊藿苷可以抑制腫瘤細胞的生長，并有效下調ER-α36和EGFR的蛋白表達水平[31]。由于他莫昔芬能夠激活腫瘤細胞中的多條信號通路，如有絲分裂生長因子受體信號通路，隨著他莫昔芬處理腫瘤細胞時間的延長，ER-α36逐漸過度表達，從而導致他莫昔芬耐藥，因此從內分泌治療開始就抑制ER-α36軸的方法或為限制耐藥發展的一種有效途徑[32]。例如，有研究表明蛋白精氨酸N-甲基轉移酶2能夠通過抑制ER-α36及其非基因組效應來逆轉乳腺癌細胞對他莫昔芬的耐藥性，因此蛋白精氨酸N-甲基轉移酶2有望成為克服他莫昔芬耐藥的新靶點[33]。

4 小結與展望

ER-α36的表達與多種腫瘤的發生和發展密切相關，ER-α36可能是多種腫瘤診斷、預后評估和治療的重要生物標志物。特別是ER-α36作為乳腺癌轉移和發展的重要標志物，為乳腺癌的精準治療提供了全新思路。進一步探究ER-α36對腫瘤預后的影響及其與耐藥的關系，對于預測腫瘤進程、評估預后以及腫瘤分級具有重要意義。關于ER-α36與腫瘤作用的分子機制研究已取得了較大進展，鑒于其在諸多腫瘤的發生和發展中具有重要作用，ER-α36作為全新的膜受體藥物靶點被列為腫瘤治療的新靶點之一，為提高癌癥患者的生存率提供了新的思路，同時也有助于提高我國癌癥診療水平，但其靶向藥物仍在臨床試驗階段，今后還需要進一步研究。