早期應(yīng)用普通肝素在行急診直接經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者中的應(yīng)用效果▲

于 淼 金忠志剛 黃龍澳 張 薇 姜 薇 李 潞

(沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院1 心內(nèi)科，2 超聲科，遼寧省沈陽市 110002，電子郵箱：l30503038@126.com)

急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-segment elevation myocardial infarction，ASTEMI)主要是在粥樣硬化斑塊損傷破裂的基礎(chǔ)上繼發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)血栓形成，不斷使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，致使管腔完全閉塞，引起心肌細(xì)胞缺血、缺氧進(jìn)而壞死[1]。急診直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)(primary percutaneous coronary intervention pPCI)治療能有效、及時地開通ASTEMI患者的梗死動脈，改善患者預(yù)后。國內(nèi)外指南一致推薦：對于發(fā)病12 h內(nèi)的ASTEMI患者首選急診pPCI治療，其是恢復(fù)梗死相關(guān)動脈前向血流和心肌組織灌注、挽救瀕死心肌和降低患者病死率的有效方法[1]。但是急診pPCI治療后仍會出現(xiàn)動脈無復(fù)流或慢血流，使心肌組織得不到有效的灌注，甚至有患者在pPCI后心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流達(dá)到3級時仍有可能存在心肌組織水平灌注不足的情況[2]。普通肝素具有抑制凝血酶、抑制血栓進(jìn)展、改善微血管功能、抗炎等作用，能有效阻斷凝血的級聯(lián)反應(yīng)，迅速阻止血栓發(fā)生和發(fā)展。既往研究表明，早期給予肝素干預(yù)可以提高行pPCI或溶栓治療的ASTEMI患者的心肌灌注[3]。本研究觀察早期應(yīng)用普通肝素在行急診pPCI術(shù)治療的ASTEMI患者中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年8月至2019年7月期間在沈陽醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院行急診pPCI術(shù)治療的161例ASTEMI患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》[1]中關(guān)于ASTEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即存在缺血性胸痛且心電圖至少2個相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高(胸前導(dǎo)聯(lián)ST抬高≥0.2 mV，肢體導(dǎo)聯(lián)ST抬高≥0.1 mV)；(2)具有急診pPCI治療指征，包括發(fā)病12 h內(nèi)的ASTEMI患者，院外心臟驟停復(fù)蘇成功的ASTEMI患者，發(fā)病超過12 h但有臨床和/或心電圖進(jìn)行性缺血證據(jù)的患者，伴持續(xù)性心肌缺血癥狀、血流動力學(xué)不穩(wěn)定或致命性心律失常的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有腦出血病史者；難以控制的高血壓、血壓≥180/110 mmHg者；2周內(nèi)有內(nèi)臟或顱內(nèi)活動性大出血，持續(xù)使用口服抗凝藥者；合并惡性腫瘤及血液病者；嚴(yán)重肝腎功能障礙者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為早期組78例與常規(guī)組83例，兩組患者的一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性，見表1?；颊呋蚣覍倬鶎Ρ狙芯恐橥?，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 所有患者嚴(yán)格按照ASTEMI的標(biāo)準(zhǔn)處理流程進(jìn)行診治，患者入院后或在急救車上行12導(dǎo)或18導(dǎo)心電圖檢查，確診ASTEMI后立即嚼服阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20171021)300 mg+替格瑞洛(阿斯利康，國藥準(zhǔn)字：J20171077)180 mg或氯吡格雷(賽諾菲，國藥準(zhǔn)字：J20130083)600 mg。早期組患者在確診ASTEMI后立即給予靜脈推注普通肝素(常州千紅生化制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32022088)50 IU/kg治療(總量不超過5 000 IU)；常規(guī)組患者則在穿刺右橈動脈或右股動脈成功后自鞘管推注普通肝素，用量同早期組。兩組患者在擬行PCI術(shù)前均補(bǔ)充給予普通肝素50 IU/kg，冠狀動脈造影結(jié)束后如果需要行支架植入術(shù)，需補(bǔ)充普通肝素劑量70～100 IU/kg。首次應(yīng)用肝素后，手術(shù)每持續(xù)1 h補(bǔ)充普通肝素1 000 IU，術(shù)中監(jiān)測活化全血凝固時間，使其維持在250～300 s。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床相關(guān)指標(biāo)：(1)ST段回落率。術(shù)后每2 h復(fù)查心電圖1次，心電圖提示ST段抬高回落幅度≥50%定義為心電圖抬高的 ST 段回落。ST段回落率=ST段回落例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)肌鈣蛋白T峰值。術(shù)后48 h內(nèi)，術(shù)后即刻及術(shù)后每隔12 h，床旁抽取靜脈血行肌鈣蛋白T檢查。(3)心臟彩超指標(biāo)。兩組患者分別于出院前(術(shù)后7～10 d)、術(shù)后12周進(jìn)行心臟彩超檢查，測量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension， LVEDD)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室舒張早期二尖瓣血流速度(E)與舒張晚期二尖瓣血流速度(A)比值(E/A)、左心室整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)。LVEF正常范圍，男性為52%～72%，女性為54%～74%；左心室GLS正常值絕對值≥18%；E/A正常范圍，21～40歲為0.73～2.33，41～60歲為0.78～1.78,>60歲為0.6～1.32；LVEDD正常范圍為35～56 mm。(4)院內(nèi)出血并發(fā)癥。大出血定義為顱內(nèi)出血或臨床可見出血(包括影像學(xué))伴血紅蛋白濃度下降≥50 g/L；小出血定義為臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降30～50 g/L；輕微出血定義為臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降<30 g/L。

1.3.2 pPCI相關(guān)指標(biāo)：(1)pPCI術(shù)后即刻的TIMI血流分級[1]。0級(無灌注)為血管閉塞遠(yuǎn)端無前向血流；1級(滲透而無灌注)為造影劑部分通過閉塞部位，但不能充盈遠(yuǎn)端血管；2級(部分灌注)為造影劑可完全充盈冠狀動脈遠(yuǎn)端，但造影劑充盈及清除的速度較正常冠狀動脈延緩；3級(完全灌注)為造影劑完全、迅速充盈遠(yuǎn)端血管并迅速清除。(2)pPCI術(shù)后即刻的TIMI心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grade，TMPG)[1]。0級為無對比劑進(jìn)入心肌，沒有或有極少的一過性對比劑心肌染色；1級為對比劑緩慢進(jìn)入心肌，但微血管的心肌染色不消失，呈“毛玻璃”樣，或罪犯血管供應(yīng)區(qū)心肌的對比劑染色在下一個序列造影時(間隔 30 s)仍然存在；2級為對比劑進(jìn)入心肌組織和排空延遲，即進(jìn)入心肌的對比劑呈“毛玻璃”樣，或在罪犯血管供應(yīng)區(qū)心肌密度增高，持續(xù)3個心動周期不消失或僅有輕微的密度減低；3級為對比劑在心肌組織中進(jìn)入和排空正常，即進(jìn)入心肌的對比劑呈“毛玻璃”樣，或在罪犯血管分布區(qū)心肌組織密度增高，排空正常(即在3個心動周期內(nèi)完成排空，與非梗死相關(guān)血管相似；或僅有輕中度對比劑染色，在3個心動周期內(nèi)肉眼可見密度明顯減輕)。

1.3.3 主要心血管不良事件:比較兩組患者術(shù)后30 d內(nèi)的主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)發(fā)生率，包括靶血管再次血流重建、梗死相關(guān)血管導(dǎo)致的心肌再梗死、反復(fù)發(fā)作的心絞痛及死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示，比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異統(tǒng)計學(xué)有意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床相關(guān)指標(biāo)、pPCI指標(biāo)及術(shù)后MACE的發(fā)生率的比較 兩組患者術(shù)后即刻TIMI血流分級3級和TMPG 3級比例，以及術(shù)后肌鈣蛋白T峰值、院內(nèi)出血的發(fā)生率、術(shù)后30 d MACE的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，而早期組術(shù)后ST段回落率高于常規(guī)組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床相關(guān)指標(biāo)、pPCI指標(biāo)及術(shù)后MACE的發(fā)生率的比較

2.2 兩組患者不同時間點心臟彩超指標(biāo)的比較 兩組患者出院前的LVEDD、E/A、LVEF、左心室GLS比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；術(shù)后12周，早期組E/A和左心室GLS均高于常規(guī)組(均P<0.05)，而兩組LVEDD、LVEF差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不同時間點心臟彩超指標(biāo)的比較(x±s)

3 討 論

ASTEMI是在冠脈病變的基礎(chǔ)上突發(fā)冠狀動脈持續(xù)性完全閉塞，血流急劇減少或中斷，導(dǎo)致相應(yīng)的心肌嚴(yán)重的急性缺血、損傷、壞死的臨床綜合征，是冠心病的嚴(yán)重類型，也是冠心病患者致死、致殘的主要原因[1]。冠狀動脈閉塞20 min，其供應(yīng)的心肌即發(fā)生壞死，當(dāng)繼發(fā)心律失常、休克、心力衰竭等并發(fā)癥時可進(jìn)一步減少心肌灌注，擴(kuò)大梗死面積。因此，發(fā)病早期快速、完全地開通梗死相關(guān)動脈，是對ASTEMI患者實施心肌再灌注、改善預(yù)后的關(guān)鍵[1]。急診pPCI治療可以有效、及時地開通ASTEMI患者梗死動脈，恢復(fù)心外膜血流，但心外膜血流恢復(fù)并不代表心肌得到有效灌注，心肌灌注不足會導(dǎo)致心肌持續(xù)缺血缺氧，使大量的冬眠心肌及頓抑心肌無法恢復(fù)功能，加速心肌凋亡及心肌重塑的進(jìn)程，使心肌收縮力逐漸下降，影響患者預(yù)后。目前臨床上改善pPCI術(shù)后心肌灌注的方法有兩種：一種為機(jī)械方法，包括血栓抽吸及遠(yuǎn)端濾過保護(hù)裝置；另一種為藥物治療，包括靜脈或冠脈內(nèi)注入腺苷、硝普鈉、替洛非斑等[4-7]。肝素具有強(qiáng)效抗凝、抗血小板聚集、減少微血栓形成的作用，ASTEMI患者發(fā)病早期應(yīng)用肝素不但可以阻斷凝血的級聯(lián)反應(yīng)，而且能減少血管無復(fù)流及慢血流的發(fā)生，從而改善心肌灌注[8]。20世紀(jì)90年代就有研究證實，行pPCI治療的ASTEMI患者發(fā)病早期接受大劑量普通肝素可增加血管再通率[9]。但在臨床實際工作中并未得到推廣，其原因可能為：(1)容易導(dǎo)致出血并發(fā)癥；(2)導(dǎo)致血小板減少癥；(3)患者凝血狀態(tài)個體差異較大，肝素抗凝監(jiān)測可能延長ASTEMI救治時間。因此，在本研究中我們選擇全身肝素化的半量即50 IU/kg(總量不超過5 000 IU)進(jìn)行干預(yù)，這一劑量與pPCI術(shù)既往的肝素常規(guī)用量相差不大，相當(dāng)于提前了ASTEMI患者肝素治療的進(jìn)程。結(jié)果顯示，兩組患者術(shù)后即刻TIMI血流分級3級與TMPG 3級比例，以及肌鈣蛋白T峰值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，而早期組術(shù)后ST段回落率高于常規(guī)組(P<0.05)。心電圖ST段回落率可作為非侵襲性的指標(biāo)用于評價再灌注的成功率，故以上結(jié)果提示早期組患者術(shù)后心肌灌注更好，與相關(guān)研究[10]結(jié)果相似。本研究中，早期組發(fā)生院內(nèi)出血并發(fā)癥3例(小出血1例、輕微出血2例)、術(shù)后30 d MACE 3例(頑固性心絞痛1例、死亡2例)，常規(guī)組發(fā)生院內(nèi)出血并發(fā)癥為4例(小出血2例、輕微出血2例)、術(shù)后30 d MACE發(fā)生6例(頑固性心絞痛2例、死亡4例)，兩組患者的院內(nèi)出血并發(fā)癥發(fā)生率與術(shù)后30 d MACE的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，說明早期應(yīng)用普通肝素的安全性較高。

心臟左心室心肌由內(nèi)向外呈縱向、環(huán)向和斜形走形，共同完成復(fù)雜的機(jī)械運(yùn)動。二維斑點追蹤顯像技術(shù)可評定心肌在多方向的應(yīng)變，采集3個心動周期的動態(tài)圖像并利用軟件自動分析計算出左心室GLS，精確地評估心肌收縮功能[11]。常規(guī)心彩超對左心室輕微收縮功能異常不太敏感，而左心室GLS是早期精確發(fā)現(xiàn)心肌收縮功能異常的有效指標(biāo)[12-13]。此外，左心室E/A可以反映心室舒張功能[11]。本研究結(jié)果顯示，早期組術(shù)后12周E/A和左心室GLS均高于常規(guī)組(均P<0.05),提示早期應(yīng)用普通肝素可有效改善地ASTEMI患者行急診pPCI術(shù)后的心室收縮及舒張功能，其原因可能為早期應(yīng)用肝素可減少微血栓的形成，提高心肌灌注水平，并改善心室功能。

綜上所述，發(fā)病早期給予普通肝素治療可以提高行急診pPCI治療的ASTEMI患者的心電圖ST段回落率，改善心肌灌注及心室功能。本研究存在一定的局限性：首先納入的病例較少，隨訪時間較短；其次，未記錄和分析二維斑點追蹤顯像技術(shù)的徑向以及圓周應(yīng)變數(shù)值。