伽馬刀聯(lián)合化療對局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者的影響

王皓穎，趙一電，梁 塏，王曉敏

(安陽市腫瘤醫(yī)院放療科，河南 安陽 455000)

食管癌是一種發(fā)病率和死亡率較高的消化道腫瘤，食管癌的治療方法一般有手術(shù)、放療、化療及細(xì)胞治療等。目前多數(shù)患者確診時已是中晚期，有部分患者已發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，單獨采用手術(shù)治療及根治性放療的治療手段對病灶殺傷性大，同時對正常組織也有較大損傷，另外對局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的癌組織治療效果欠佳，且容易引發(fā)腫瘤復(fù)發(fā)及并發(fā)放射性感染，破壞機體的免疫功能，降低患者免疫力，嚴(yán)重影響患者術(shù)后身體健康及降低5年存活率[1-2]。伽馬刀是一種新型的放療方法，其靶向性更強、更安全，對正常組織影響小，能有效的維護機體免疫功能[3]。化療是全身性的治療手段，通過化學(xué)藥物殺傷癌細(xì)胞，能到達機體各個組織，有效的對發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌癥進行治療。本研究探討了伽馬刀聯(lián)合化療治療手段在局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管鱗癌患者中的治療效果及對患者術(shù)后機體免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料研究對象選取2019年6至2019年11月間在安陽腫瘤醫(yī)院放療科治療的130例局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性食管癌患者，按照隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組。觀察組中3例患者失訪，有1例放棄治療；對照組中2例患者失訪，2例患者放棄治療，最后隨機從兩組中各選取58例患者納入研究。其中觀察組男性32例，女性26例；年齡42～65歲，平均年齡(56.52±9.76)歲；胸上段食管癌34例、頸段食管癌24例；TNM分期Ⅱ期38例、Ⅲ期20例。對照組男性30例，女性28例；年齡44～66歲，平均年齡(57.31±9.33)歲；胸上段食管癌32例、頸段食管癌26例；TNM分期Ⅱ期36例、Ⅲ期22例。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t/χ2=0.139、0.448、0.141、0.149，P=0.710、0.655、0.708、0.699)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：所有患者經(jīng)胃鏡活檢病理診斷為食管鱗癌，經(jīng)影像學(xué)(胸部CT、上腹部CT、頭部MRI平掃、骨掃描檢查)提示無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次治療的單發(fā)原發(fā)病灶；(2)預(yù)計生存期>6個月；(3)患者卡氏評分>80分[5]；(4)患者接受放療或者化療；(5)符合美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)第8版TNM分期的Ⅱ～Ⅲ期[6]；(6)CT檢查食管壁厚度>5 mm。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)依從性差的患者；(2)對化療藥物過敏；(3)存在廣泛轉(zhuǎn)移病灶；(4)接受過其他抗腫瘤治療；(5)合并其他器官嚴(yán)重功能障礙患者；(6)合并其他惡性腫瘤患者。本研究征得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，病患及家屬均簽訂知情同意書。

1.2 方法對照組患者行伽馬刀放射治療(深圳市一體醫(yī)療科技有限公司，月亮神LUNA-260型伽瑪?shù)?。具體方案如下：依據(jù)患者的具體情況(身體情況、腫瘤大小、腫瘤位置)決定其治療總劑量、每次治療劑量及治療次數(shù)，初始劑量一般為50～60 Gy，平均劑量為(54.87±6.92)Gy，放療時患者采取仰臥位體位。先使用50%的劑量對整個病灶區(qū)進行照射，再使用總劑量為40～48 Gy的劑量對病灶周圍進行照射，分10～12次照射，每次照射劑量為4 Gy，每周5次。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予聯(lián)合TP化療。具體方案如下：放療第1天，靜脈滴注紫杉醇140 mg/m2(海口市制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043045)；第1～3天，靜脈滴注順鉑25 mg/m2(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021358)，21 d為一個療程，進行4個療程化療。患者于化療前12 h服用地塞米松(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020822)10 mg以減少不良反應(yīng)；化療前30 min肌內(nèi)注射異丙嗪25 mg(廣州白云山天心制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H44022111)，口服奧美拉唑片(阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046380)，定期給予升白細(xì)胞、升血小板治療。分別于治療前后取患者外周靜脈血，-80 ℃保存。

1.3 觀察指標(biāo)腫瘤標(biāo)記物CYFRA21-1、SCC、CEA采用ELISA方法檢測；CD3、CD4、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)采用流式細(xì)胞儀檢測；IgG、IgM、IgA、補體C3、C4體液免疫學(xué)指標(biāo)采用免疫散射比濁法檢測。上述操作均嚴(yán)格按照說明書進行。

1.4 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)依照影像學(xué)檢查的腫瘤體積的評價標(biāo)準(zhǔn)對臨床療效進行評估：完全緩解(complete remission，CR)為腫瘤消失超過4周，管腔無狹窄，粘膜恢復(fù)正常；部分緩解(partial remission，PR)為腫瘤最長徑線縮短30%；病變穩(wěn)定(stable disease，SD)為介于前兩者之間；病變進展(progression disease，PD)為腫瘤最長徑線增加20%以上，甚至出現(xiàn)新癌灶；客觀有效率(objective response rate，ORR)為(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(disease control rate，DCR)為(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%[7]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)均采取SPSS 22.0統(tǒng)計軟件展開分析。計數(shù)資料用例數(shù)(百分比)[n(%)]表示，兩組組間臨床療效采用秩和檢驗；有效率、控制率采用卡方檢驗；計量資料采用“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”表示，兩組組間差異采用LSD-t檢驗，以P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后臨床療效比較觀察組患者治療1個月后的臨床療效優(yōu)于對照組，其中觀察組的ORR(79.31%)明顯高于對照組(67.24%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療后臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)記物水平比較兩組患者治療前CYFRA21-1、SCC、CEA水平對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療1個月后，以上三項指標(biāo)水平明顯降低(P<0.05)，且觀察組指標(biāo)水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)記物水平比較

2.3 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)比較兩組患者治療前CD3、CD4、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療1個月后兩組CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3水平明顯升高(P<0.05)，CD4與治療前比較，明顯降低(P<0.05)，且治療后觀察組CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3明顯高于對照組(P<0.05)，CD4低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后體液免疫學(xué)指標(biāo)比較兩組患者治療前IgG、IgM、IgA、C3、C4水平對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療1個月后，兩組IgG、IgM、IgA、C3、C4水平明顯升高(P<0.05)，且觀察組以上指標(biāo)水平高顯著高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后體液免疫學(xué)指標(biāo)比較

3 討論

中國是食管癌高發(fā)地區(qū)，我國食管癌患病率和死亡率位居全球第五位，中國每年新發(fā)食管癌病例約占全球的50%，其中90%以上為食管鱗狀細(xì)胞癌[8]。局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在食管癌患者中較為常見，普通的手術(shù)、放療難以對其有良好的治療效果，且預(yù)后差，易復(fù)發(fā)，患者的五年生存率僅為25%左右[9]，據(jù)報道多學(xué)科綜合治療對其有良好的治療效果[10]。

伽馬射線立體定向治療系統(tǒng)簡稱伽馬刀，是目前最先進的放射性治療設(shè)備之一。伽馬刀先通過立體定位系統(tǒng)對病灶進行定位，CT、MRI掃描輔助構(gòu)建病灶組織三維形態(tài)，將多束γ射線從不同角度和方向照射人體，使其在靶病灶形成焦點，達到殺滅病灶的目的，但病灶周圍的正常組織僅受到微弱放射，可得到良好的保護。使用伽馬刀治療與傳統(tǒng)放療手段相比，具有治療時間短、準(zhǔn)確度高、病灶劑量高、不良反應(yīng)低、對患者術(shù)后影響小等優(yōu)點，但是難以對已轉(zhuǎn)移的病灶進行治療。有研究報道[11]，經(jīng)過伽馬刀治療后，患者的體內(nèi)T細(xì)胞亞群CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞及CD4+/CD8+比值和NK細(xì)胞的水平與治療之前比較有明顯提升，與本研究結(jié)果一致，說明伽馬刀可增強機體的免疫功能，提高免疫力。紫杉醇和順鉑聯(lián)用的化療方案是食管癌治療中推薦方案之一，紫杉醇通過與微管蛋白發(fā)生作用，抑制細(xì)胞的分裂和復(fù)制，促使細(xì)胞發(fā)生凋亡，提高腫瘤細(xì)胞對放射的敏感度，現(xiàn)已廣泛運用于乳腺癌、頭頸癌、食管癌及肺癌等的治療[12]。順鉑通過與DNA結(jié)合交聯(lián)，抑制癌細(xì)胞DNA復(fù)制，用于頭頸部鱗癌、肺癌、食管癌等的治療，兩者聯(lián)合治療，可發(fā)揮協(xié)同作用，研究顯示兩者聯(lián)合治療能夠有效的提高臨床療效，無明顯嚴(yán)重不良反應(yīng)[13]。

CYFRA21-1、SCC、CEA作為食管鱗狀細(xì)胞癌的標(biāo)志物，對于食管癌診斷具有特異性，其表達水平越高，食管癌越嚴(yán)重[14]。腫瘤標(biāo)記物的結(jié)果顯示，治療后CYFRA21-1、SCC、CEA水平明顯降低，提示腫瘤得到了良好的控制，癌細(xì)胞減少；觀察組的CYFRA21-1、SCC、CEA水平較對照組降低更明顯，說明伽馬刀聯(lián)合化療治療效果更顯著。

機體的免疫功能主要包括細(xì)胞免疫和體液免疫。其中細(xì)胞免疫是由T細(xì)胞(CD3、CD4、CD8、NK細(xì)胞)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，是一種特異性免疫，CD3、CD4和CD8直接反應(yīng)T細(xì)胞免疫水平，CD56、CD16直接反應(yīng)NK細(xì)胞的水平[15]。而體液免疫是由B細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，是一種非特異性免疫，IgG、IgM、IgA抗體由B細(xì)胞分泌，直接反應(yīng)體液免疫水平，補體C3、C4是補體系統(tǒng)的重要分子，參與機體免疫反應(yīng)[16]。研究結(jié)果顯示治療后，觀察組患者體內(nèi)的細(xì)胞免疫指標(biāo)、體液免疫指標(biāo)及補體指標(biāo)均優(yōu)于對照組，提示著伽馬刀聯(lián)合化療治療對機體的免疫功能有顯著增強，患者免疫力提高。

綜上所述，伽馬刀聯(lián)合化療治療與單獨使用伽馬刀治療局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移食管癌鱗狀細(xì)胞癌患者相比，不僅能靶向性治療食管部位的癌細(xì)胞還能對淋巴轉(zhuǎn)移的病灶進行治療，降低腫瘤標(biāo)記物表達水平，提高治療效果，增強機體的免疫功能，對患者術(shù)后生活和健康有積極的意義。