經(jīng)陰道超聲對子宮內(nèi)膜癌診斷價值的Meta分析

丁彩云，馬 強，丁 錦，翟彬鑫，倪觀太

(1.皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241002；2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 蕪湖 241001)

子宮內(nèi)膜癌(Endometrial cancer，EC)是最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率與病死率較高，其發(fā)病群體主要是50～70歲的絕經(jīng)后女性[1]。子宮內(nèi)膜癌已成為世界范圍內(nèi)一個重大的公共衛(wèi)生問題[2]。病理活檢為子宮內(nèi)膜癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，絕經(jīng)后女性有異常陰道流血臨床表現(xiàn)時，若未行子宮內(nèi)膜活檢，超聲結(jié)果可作為子宮內(nèi)膜癌的初步診斷[3]。相較于傳統(tǒng)腹部超聲，經(jīng)陰道超聲對子宮內(nèi)膜觀察更加清楚，結(jié)合內(nèi)膜回聲特點對子宮內(nèi)膜癌作出早期診斷，測量子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤程度以及宮頸間質(zhì)有無浸潤可進行分期預(yù)測。目前，國內(nèi)、外利用經(jīng)陰道超聲對子宮內(nèi)膜癌患者進行早期診斷、術(shù)前分期、治療方案制定的研究越來越多。本研究將經(jīng)陰道超聲對于子宮內(nèi)膜癌的診斷價值進行系統(tǒng)評價，以期為經(jīng)陰道超聲診斷子宮內(nèi)膜癌提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入文獻為經(jīng)陰道超聲診斷子宮內(nèi)膜癌的前瞻性或回顧性研究；(2)所有受檢者均接受“金標(biāo)準(zhǔn)”病理檢查確診；(3)所有受檢者均為經(jīng)陰道超聲的適用人群；(4)可以提取完整的四格數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)樣本數(shù)量>300例或<30例；(2)不能提取完整四格表數(shù)據(jù)的文獻；(3)研究內(nèi)容不符或是重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 文獻檢索策略計算機搜索中國知網(wǎng)、維普、萬方、Medline、PubMed、The Web of Science、Embase數(shù)據(jù)庫。搜集經(jīng)陰道超聲對子宮內(nèi)膜癌的診斷性研究，檢索時間為建庫至2020年8月8日。中文檢索詞包括：子宮內(nèi)膜癌、經(jīng)陰道超聲、診斷價值等；英文檢索詞包括：Endometrial cancer、Ultrasound、diagnostic value等。以PubMed為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

1.3 文獻篩選與資料提取由兩名研究人員(馬強、丁錦)獨立完成后再對結(jié)果進行討論與交叉比對，若有問題，需第三方來協(xié)商決定。文獻篩選時可先看標(biāo)題篩除明顯無關(guān)研究，若文題符合再進一步看摘要和全文；并提取文獻中基礎(chǔ)資料信息，如第一作者、發(fā)表年份、平均年齡和四格表數(shù)據(jù)，以及有關(guān)可能會影響文章異質(zhì)性或發(fā)表偏倚的關(guān)鍵性因素。

1.4 納入文獻的偏倚風(fēng)險評價由兩名研究人員(馬強、丁錦)使用Cochrane手冊中的診斷性研究質(zhì)量評價工具QUADAS-2獨立完成對納入研究的評價，并相互核對討論得出一致結(jié)果，出現(xiàn)結(jié)果分歧時再尋求第三方協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析使用Stata 16.0軟件處理Sperman相關(guān)性檢驗，分析有無閾值效應(yīng)，綜合文獻得出Q值以及I2進行異質(zhì)性分析，計算出其他指標(biāo)如敏感性、特異性、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比以及繪制綜合受試者的工作特性曲線，并計算工作特性曲線下面積AUC(Area Under Curve，AUC)，AUC的值越接近1說明診斷效能越高；繪制Deek’s漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果初步檢索得到相關(guān)文獻2396篇，經(jīng)過層層篩選后共納入12篇Meta分析，文獻篩選的流程見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果納入研究的特征見表1。本研究納入的文獻經(jīng)QUADAS-2量表中的問題一一評價，結(jié)果表明大部分文獻指標(biāo)均是低風(fēng)險，僅少部分指標(biāo)如參考標(biāo)準(zhǔn)存在高風(fēng)險文獻，總體而言，本研究納入文獻的風(fēng)險度偏低。納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果，見圖3。

表1 納入研究的基本特征

表1續(xù)表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 經(jīng)陰道超聲診斷子宮內(nèi)膜癌 Meta分析結(jié)果表明，經(jīng)陰道超聲診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感度、特異度分別為0.85和0.84，說明經(jīng)陰道超聲對于子宮內(nèi)膜癌的診斷率與排除率均較高，見圖4。

圖4 敏感度和特異度森林圖

2.3.2 異質(zhì)性來源分析 應(yīng)用Q值與I2值統(tǒng)計量行異質(zhì)性檢驗，發(fā)現(xiàn)經(jīng)陰道超聲診斷子宮內(nèi)膜癌的Q值及I2值均大于50%，說明異質(zhì)性較高。為探索異質(zhì)性來源，繪制二元箱線圖，見圖5，發(fā)現(xiàn)各項研究基本分布較均勻，無明顯離群值。

圖5 二元箱線圖

2.3.3 敏感性分析 根據(jù)森林圖對原始數(shù)據(jù)進行敏感性分析，逐一刪除納入文獻，再繪制森林圖發(fā)現(xiàn)，Q值與I2值仍大于50%，與之前統(tǒng)計值無明顯差異。

2.3.4 亞組分析 與Meta回歸發(fā)現(xiàn)，各項納入研究中的研究對象的閉經(jīng)與否情況可能會給診斷結(jié)果帶來一定影響，但P值>0.05無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖6。

圖6 Meta回歸分析結(jié)果

2.4 診斷效能與發(fā)表偏倚繪制工作曲線和Deek’s漏斗圖(圖7、圖8)。計算出AUC為0.91，漏斗圖的P值為0.95，說明本研究納入文獻存在較低的發(fā)表偏倚可能。

圖7 SROC曲線

圖8 Deek’s漏斗圖

3 討論

子宮內(nèi)膜癌(EC)是發(fā)達國家最常見的婦科惡性腫瘤，占女性惡性腫瘤發(fā)病率第四位，全世界每年發(fā)病超過32萬例[16]。在我國，子宮內(nèi)膜癌是第二常見的婦科惡性腫瘤，僅次于宮頸癌，其發(fā)病率為63.4/10萬人，死亡率為21.8/10萬人，且近年來其發(fā)病率呈上升趨勢[17-18]。

病理是子宮內(nèi)膜癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但診斷性刮宮為有創(chuàng)操作，患者有一定的損傷。經(jīng)陰道超聲作為一種簡單、安全、高效的診斷方式，為女性生殖系統(tǒng)多種疾病的診斷和病情評估提供依據(jù)，在子宮內(nèi)膜癌早期的篩查中也發(fā)揮重要作用，對于高風(fēng)險人群，每年可行經(jīng)陰道超聲篩查[19]。除了早期診斷，經(jīng)陰道超聲也可以評估子宮內(nèi)膜癌的分期，經(jīng)陰道超聲或有望創(chuàng)造超聲評分簡化系統(tǒng)，通過對內(nèi)膜厚度及腫瘤大小、回聲性質(zhì)、內(nèi)膜肌層交界是否規(guī)則、彩色血流評分等相關(guān)指標(biāo)進行測量[20]。然而，外界對超聲的診斷效能仍報有一定的懷疑態(tài)度，故本課題組將經(jīng)陰道超聲對于子宮內(nèi)膜癌的診斷效能的文獻匯總進行Meta分析，找出統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以望為臨床診斷與治療提供更精準(zhǔn)、可信的依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)陰道彩色多普勒超聲診斷子宮內(nèi)膜癌的SEN、SPE、PLR、NLR以及DOR分別為0.85[95%CI(0.78，0.89)]、0.84[95%CI(0.74，0.91)]、5.3[95%CI(3.0，9.2)]、0.18[95%CI(0.12，0.29)]及29[95%CI(11，71)]。結(jié)果表明，經(jīng)陰道彩色多普勒超聲診斷子宮內(nèi)膜癌有較高的敏感度、特異度，臨床診斷價值較高。經(jīng)陰道多普勒彩色超聲相比經(jīng)腹多普勒超聲，探頭分辨率更高、頻率更快，即使細微的組織結(jié)構(gòu)也可清晰的顯示，可觀察患者子宮內(nèi)膜厚度及血流的情況，且不受膀胱充盈等因素影響，具有較好的診斷效果。但僅適用于已婚或有性生活女性，且在檢查前患者需排空膀胱，以減少對檢查結(jié)果的影響。故在臨床診斷過程中根據(jù)患者的情況，靈活的使用兩種超聲方式可達到更好的效果[7]。

本次研究對納入的文獻進行了規(guī)范化的Meta分析，結(jié)果顯示經(jīng)陰道超聲對于子宮內(nèi)膜癌的診斷和分期具有重要臨床意義。在子宮內(nèi)膜癌早期篩查和晚期隨訪過程中，提示經(jīng)陰道超聲檢查可提高疾病的診斷精確度與可信度，協(xié)助臨床治療，為患者減輕痛苦，減輕負擔(dān)。然而Meta分析的結(jié)果仍存在以下局限性：(1)不可避免的發(fā)表偏倚；(2)納入研究的符合條件的國外研究少，存在區(qū)域差異性；(3)1990年以前發(fā)表的文獻，數(shù)據(jù)庫收錄不完整；(4)對子宮內(nèi)膜癌治療前后經(jīng)陰道超聲的診斷情況，未進一步對此闡述。上述局限性為今后研究提供新思路，是未來研究改進的新方向，我們可經(jīng)擴大納入的研究樣本量，多地區(qū)、多中心研究以及合理規(guī)劃的篩選條件等方式進行規(guī)避各種偏倚。